Печень ответственна за снабжение организма энергией в качестве центрального метаболического органа.Она воспринимает из системы кровообращения воротной вены резорбированные из пищеварительного тракта вещества, расщепляет их и после метаболизирования снова переводит их в кровообращение.Таким образом, весь организм непрерывно снабжается аминокислотами, белками, углеводами и липидами.Печень может обезвреживать чужеродные экзогенные вещества, а также эндогенные синтезированные, обладающие токсическими свойствами вещества.Наконец, печень образует желчь, следовательно, печень обладает важной экскреционной функцией.Предпосылкой для понимания патофизиологии печени является понимание ее структуры и физиологической функции.
МИКРОСТРУКТУРА.
Микроанатомической структурной единицей печени является долька, которая состоит из балок печеночных клеток, которые радиально отходят от центральной вены.Между балками пролегают синусоиды, которые воспринимают как артериальную, так и венозную кровь от разветвлений сосудов перипортальных областей, и они выложены синусоидальным эндотелием и купферовскими клетками.Дольку печени окружают примерно 5-6 перипортальных полей.В перипортальных полях находятся, наряду с конечными разветвлениями портальной вены и а.hepatica, небольшие желчные ходы, которые впадают в протекающие между печеночными клетками желчные капилляры.От располагающихся в перипортальных полях концевых разветвлений сосудистых систем v.portae и a.hepatica через синусоиды печени к центральной вене оттекает кровь.Между выстланным эндотелием и купферовскими клетками, синусоидами и балками печеночных клеток находится пространство Дисса.Поскольку синусоиды характеризуются отсутствием базальной мембраны, и пространство Дисса отграничено очень пористо синусоидальным эндотелием и купферовскими клетками, то плазма крови вытекает из синусоидов в пространство Дисса через эти поры, так что гепатоциты непосредственно омываются кровью.
ПЕЧЕНОЧНЫЙ АЦИНУС.
- 2 -
В то время как долька печени является микроанатомической субединицей печени, печеночный ацинус представляет собой функциональную микроединицу печени.Ацинус печени определяется как функциональная масса паренхимы печени, которая окружает перипортальное поле наименьшего калибра, и которая рбеспечивается артериальной и портально-венозной кровью этого перипортального поля(рис.34.1)
Рис.34.1.Концепция печеночного ацинуса по Раппапорту.
Кровь из афферентных сосудов портальных полей (П.Ф.), которая оттекает через синусоиды печени к центральным венам (ц.в.), омывает гепатоциты зоны 1,2 и 3 со сниженным содержанием кислорода, питательных веществ и гормонов.Зона 1 гепатоцитов соседствует с портально-венозным поступление крови, зона 3 соседствует с печеночно-венозным оттоком крови.
--------------------
Артериальная и портально-венозная кровь перипортальных полей ацинуса печени протекает через синусоиды печени в две-три центральные вены по соседству с ацинусом, так что каждая центральная вена дольки печени получает кровь от многих ацинусов печени.
Гепатоциты, которые в области снабжения перипортального поля наименьшего калибра собираются в печеночный ацинус, характеризуются функциональным зонированием.Это зонирование отражает различное снабжение гепатоцитов одного ацинуса оксигенированной кровью, питательными веществами и гормонами, а также является отражением различного распределения метаболических функций гепатоцитами внутри одного ацинуса.Зона 1 охватывает гепатоциты, которые непосредственно окружают перипортальное поле; эти гепатоциты омываются кровью с высокой степенью оксигенации и с высоким содержанием питательных веществ и гормонов.Зона 3 охватывает гепатоциты, которые внутри ацинуса находятся дальше всего от снабжения кровью перипортального поля, между зонами 1 и 3 находится зона 2 (рис.34.1).
В ацинусе печени в гепатоцитах образуется желчь и сецернируется с желчные канальцы.Желчные канальцы представляют собой каналы поперечником 1 мкм, которые образуются на противоположно лежащих сторонах двух, максимально трех гепатоцитов.Стенка этих концевых разветвлений отводящей желчь системы образована не из особых клеток, а из стенок гепатоцитов, так называемой каналикулярной мембраны (рис.34.2).Желчные канальцы через промежуточные отрезки соединяются с перипортальными желчными ходами, котрые объ-
- 3 -
единяются в большие внутрипеченочные ходы.
Рис.31.2. ? плазменной мембраны гепатоцитов и их функционирование при транспорте желчных кислот, при зависимом от желчных кислот желчеобразовании и при транспорте веществ в гепатоциты или из них посредством эндоцитоза или экзоцитоза.В области синусоидальной мембраны гепатоцитов желчные кислоты поступают в гепатоциты посредством связанной с натрием системы носителя и в виде анионов активно выделяется через каналикулярную мембрану в желчный каналец.Посредством инвагинации синусоидальной мембраны и эндоцитотического отшнуровывания происходит отшнуровывание везикул, благодаря чему вещества из пространства Дисса проходят в гепатоциты (напр., инсулин), или через гепатоциты к каналикулярной мембране (напр., Ig A).С другой стороны, образованне в аппарате Гольджи белки мембран или белки плазмы (напр., альбумин или фибриноген) транспортируются в форме везикул к синусоидальной мембране и после встраивания везикулярной мембраны в синусоидальную мембрану переносятся в пространство Дисса и затем в кровь.
Ультраструктура и функция составных частей печеночного ацинуса.
Важными структурными составными частями ацинуса печени являются гепатоциты, а также эндотелиальные клетки, купферовские клетки и липоциты печеночных синусоидов и пространства Дисса (рис.34.2).Клетки различаются не только в структурном отношении, но и по физиологической функции.В то время как клетки эндотелия из крови печеночных синусоидов посредством эндоцитоза забирают чужеродный материал, купферовские клетки, например, выполняют функцию разрушения эритроцитов.Липоциты, которые называются клетками ИТО, локализуются перисинусоидально между эндотелием синусоидов печени и гепатоцитами, вероятно, осуществляют транспорт жиров, при накоплении витамина А и фиброгенезе.
Гепатоциты.
Гепатоциты у человека занимают примерно 80-88% объема печени (64).Клеточная мембрана гепатоцитов может быть подразделена на три различных домена:
1.Синусоидальная область плазматической мембраны, которая прилежит к пространству Дисса.В этой области находятся нерегулярные микроворсинки, которые омываются плазмой крови промежутков Дисса и, таким образом, осуществляют быстрый обмен метаболитов и
- 4 -
продуктов секреции между кровью и гепатоцитами.
2.Интерцеллюлярная область плазматической мембраны, которая осуществляет особую функцию интерцеллюлярной адгезии и коммуникации гепатоцитов.
3.Каналикулярная область плазматической мембраны, которая играет особую роль в образовании и секреции желчи (рис.34.2).
Наряду с выполнением гепатоцитами функции транспортного эпителия, синусоидальная и интерцеллюлярная области плазматической мембраны представляют собой базолатеральную поверхность, и мембра-
на желчных канальцев является апикальной секреторной поверхностью.
В области базолатеральной мембраны гепатоцитов локализуется Nа+,К+-АТФаза, так что в этой области мембраны из клетки "прокачиваются" ионы натрия и таким образом создается градиент натрия между перицеллюлярной жидкостью (интрацеллюлярное пространство и пространство Дисса) и интрацеллюлярным пространством.Поскольку в области базолатеральной мембраны гепатоцитов также и желчные кислоты воспринимаются в гепатоциты посредством связанной с натрием системы переносчика через специфические рецепторы желчных кислот и они в качестве анионов активно сецернируются через мембрану желчных канальцев в просвет желчных канальцев, то между перисинусоидальным и каналикулярным пространствами возникает положительный градиент натрия.Осмотическое равновесие и электронейтральность обусловлены тем, что парацеллюлярный поток воды и ионов натрия происходит вследствие наличия "тесных соединений" в желчных канальцах (рис.34.2).Таким образом, происходит зависимое от наличия желчных кислот образование желчи в желчных канальцах(8).Образование желчи, зависимое от наличия желчных кислот, локализуется преимущественно в зоне 1 ацинуса печени, поскольку энтерогепатически возрастающая концентрация желчных кислот и поглощение желчных кислот гепатоцитами в зоне 1 печеночного ацинуса самые большие (21).
Синусоидальная плазматическая мембрана гепатоцитов также в состоянии поглощать вещества посредством эндоцитоза.После инвагинации синусоидальной мембраны посредством отшнуровки образуются эндоцитотические или пиноцитотические пузырьки, которые транспортируются к желчному канальцу и попадают в него.Таким образом достигается не только встраивание компонентов селекционирующей плазматической мембраны в мембрану канальца, но, например, и транспорт инсулина или сецернируемого в желчь Ig A от синусоидальной плазматической мембраны к мембране желчного канальца (61).На дру-
- 5 -
гой стороне в гепатоцитах могут новообразованные мембранные белки
или белки плазмы в форме везикул транспортироваться к синусоидальной мембране, везикулы могут встраиваться в синусоидальную мембрану, и белки плазмы посредством эндоцитоза доставляются в кровь (рис.34.2).Таким способом, например, альбумин, фибриноген или ЛПОНП выделяются из гепатоцитов в кровь.
Мембрана желчного канальца, которая в форме микроворсинок выступает в просвет желчного канальца, представляет собой замечательный структурный компонент для образования желчи.Желчные кислоты модулируют проницаемость этой мембраны и играют, вследствие их свойств как детергентов, важную роль при выделении составных частей мембраны или ферментов (напр., щелочной фосфатазы,5`-нуклеотидазы или фосфодиестеразы) из мембраны канальцев в желчь.
В области внутриклеточной плазматической мембраны соседние гепатоциты соединены между собой при помощи соединительных комплексов."Тесные соединения", которые также называют как Zona occludens, отделяют просвет желчных канальцев от интерцеллюлярного пространства или пространства Дисса, но осуществляют парацеллюлярный поток воды и катионов (напр., ионов натрия) из интерцеллюлярного пространства и пространства Дисса в просвет желчного канальца (рис.34.2).Параллельно с "тесными соединениями" вдоль желчного канальца находятся "промежуточные соединения", которые содержат конрактильные микрофиламенты.Посредством похожих на перистальтику сокращений периканаликулярно расположенных узлов из микрофиламентов в "промежуточных соединениях" выполняются не только проталкивающие эффекты в канальцах, а также механическая сила воздействует на интерцеллюлярную мембрану для клеточных потоков воды и ионов. "Соединения промежутков" представляют собой агрегаты интрамембранных частиц в области интерцеллюлярной плазматической мембраны, которые формируют через интерцеллюлярные промежутки от гепатоцита к гепатоциту небольшие каналы.Эти каналы проходимы для ионов и небольших молекул, и таким образом осуществляют межклеточные коммуникации, что имеет большое значение для координации секреции желчи в гепатоцитах (21).При холестазе, который представляет собой нарушение секреции желчи, повышается проницаемость "тесных соединений", барьерная функция "тесных соединений", которые разъединяют в норме желчь от интерцеллюлярного пространства, в просвете канальца, нарушена.Это выражается в холестазе в обратном токе желчи в пространство Дисса, что клинически проявляется в форме желтухи и выражается, например, в повыше-
- 6 -
нии концентрации желчных кислот в сыворотке.Плазматическая мембрана со структурно и функционально различными доменами окружает цитоплазму гепатоцитов, в которых содержатся многочисленные клеточные органеллы, как митохондрии, эндоплазматический ретикулум, лизосомы, аппарат Гольджи или цитоскелет.
Эндоплазматический ретикулум гепатоцитов, который у взрослых людей на 40% состоит из шероховатого (содержащего рибосомы) и на 60% из гладкого эндоплазматического ретикулума, может быть при болезнях печени поврежден как в структурном, так и в функциональном отношениях.Синтез белков происходит, главным образом, в шероховатом эндоплазматическом ретикулуме перипортальных гепатоцитов зоны 1 легочного ацинуса.Глазкий эндоплазматический ретикулум ответственен за синтез липидов, накопление гликогена, биотрансформацию стероидов, медикаментов и карциногенов, он содержит ферменты биосинтеза холестерина, желчных кислот, а также уридиндифосфат-(УДФ)-глюкуронилтрансферазы, которые, помимо всего прочего, ответственны за конъюгацию медикаментов, билирубина и желчных кислот с глюкуроновой кислотой (57,67).Следовательно, гладкий эндоплазматический ретикулум имеет функцию обезвреживания ядов.При холестазе, несмотря на гипертрофию, возникает гипоактивность гладкого эндоплазматического ретикулума (68).
Лизосомы богаты гидролитическими ферментами.При холестазе наблюдается повышение числа гепатоцитных лизосом, которые могут содержать билирубин, поврежденные цитоплазматические компоненты и другие составные части мембран (21).В случае болезни Вильсона наблюдается накопление меди и при гемохроматозе-железа, в лизосомах.
Аппарат Гольджи находится в многообразных взаимоотношениях с эндоплазматическим ретикулумом и лизосомами, что выражается в концепции GERL-комплекса (Goldi, endoplasmatische Reticulum, Lisosomen)(62).Аппарат Гольджи имеет функцию "переносчика", например, в секреции альбумина, фибриногена и ЛПОНП, через синусоидальную плазматическую мембрану в кровь, а также в направлении желчного канальца, например, при переносе конъюгатов глютатиона в желчь.Таким образом, аппарат Гольджи участвует в секреции желчи и обнаруживает изменения как при холестазе, так и при холорезе (21).
Цитоскелет гепатоцитов состоит из микротрубочек и микрофиламентов.Среди микрофиламентов различают актинмикрофиламенты, миозиновые микрофиламенты и интермедиарные микрофиламенты.Актиномикрофиламенты особенно расположены вокруг желчного канальца, но
- 7 -
связаны с "тесными соединениями". Посредством похожих на перистальтику сокращений вокруг желчного канльца и посредством изменений плотности "тесных соединений". Микротрубочки с их полыми структурами являются важной составной чатью структуры гепатоцита и играют важную роль во внутриклеточном транспорте метаболитов и новосинтезированного белка (21).
Хотя все гепатоциты обладают такими структурами и метаболическими способностями, из структурной концепции печеночного ацинуса вытекает модель метаболического зонирования печеночной паренхимы с уменьшением оксигенации, а также концентрации субстрата и гормонов в крови от зоны 1 к зоне 3.
Метаболическое зонирование печеночной паренхимы. Функциональная микроструктура печени в форме печеночного аци-
нуса находит свое отражение в модели "метаболического зонирования
печеночной паренхимы" (44). Гепатоцит в перипортальной и перивенозной зоны паренхимы печени в ацинусе различаются по своему снабжению ферментами и субклеточными структурами. Если принять, что активность ключевых ферментов определяют величину способности метаболизма, то можно представить различные функции для перипортальной и перивенозной зон (43) (Таб.34.1). Такие при равном гепатоцеллюлярном содержании ферментов во всех клетках паренхимы печеночного ацинуса возможны различные метаболические функции в различных зонах ацинуса, поскольку зоны подвергаются различному управлению посредством различий в концентрации притекающих субстратов.
Таким образом, концентрация кислорода в перипортальной крови увеличивается и становится такой же, как и в перивенозной крови, также и взаимоотношения отдельных грмонов, как инсулин, глюкагон, катехоламины изменяются во время пассажа по печени, поскольку скорость расхода отдельных гормонов может быть различной. Это означает, что перипортальная зона характеризуется гормональными приказами, по сравнению с перивенозной зоной, возникает зональная гетеррогенность сигнала (42, 43).
Таблица 34.1. Модель метаболического зонирования печеночной паренхимы (по Fungermann)
-----------------------------------------------------------------
Перипортальная зона Перивенозная зона
- 8 -
Окислительный энергетический метаболизм Окисление жирных кислот Цитратный цикл Дыхательная цепь Выделение глюкозы Глюконеогенез Синтез гликогена из лактата Распад гликогена до глюкозы Превращение аминокислот Переход аминокислот до глюкозы Распад аминокислот Синтез мочевины из азота аминокислот Поглощение глюкозы Гликолиз Синтез гликогена из глюкозы Распад гликогена до лактата Липонеогенез
Обезвреживание Синтез мочевины Оксидативная защита Выделение желчных кислот Выделение билирубина NН 43 Образование глутамина Биотрансформация
Общая и специальная патофизиология.
Обмен и печень.
Печень в качестве центрального метаболического органа выполняет важную роль в обмене углеводов, жиров и протеинов.
Обмен углеводов и печень.
Ключевую роль выполняет печень при поддержании гемостаза глюкозы.
В пострезорбтивной фазе, примерно черер 4 часа после приема пищи, потребность организма в глюкозе составляет примерно 7,5 г в час, причем мозг потребляет 6 г в час и эритроциты 1,5 г в час.Эта потребность в глюкозе покрывается печенью, где 4,5 г в час поставляется за счет распада гликогена и 3 г в час - глюконеогенезом из лактата, аминокислот и глицерина (43).
При обычном питании с потреблением углеводов, равном примерно
- 9 -
100 г эквивалента глюкозы во время еды в ходе фазы резорбции только в первые оба часа после приема пищи всасывается примерно 40-60 г глюкозы в час.Мозг и эритроциты потребляют только примерно 7,5 г в час.Избыточная глюкоза прежде всего воспринимается печенью, превращается в гликоген, жир или в СО2.Инсулин, который при всасывании глюкозы одновременно выделяется в кровь воротной вены, стимулирует это поглощение глюкозы и превращение.
Фруктоза превращается в печени при помощи фермента фруктокиназы во фруктозо-1-фосфат и, наконец,альдолазой печени переводится в триозы глицеринальдегид и дигидроксиацетон-фосфат, которые могут метаболизироваться в лактат.Таким способом в нормальной печени в лактат превращается около 70% поглощенной фруктозы.При инфузии фруктозы происходит повышение уровня лактата в сыворотке в 2-5 раз с развитием лактатацидоза, в то время как при инфузии глюкозы в крови наблюдается лишь двукратный подъем концентрации лактата.Причиной развития лактатацидоза при инфузии фруктозы, в отличие от инфузии глюкозы можно усматривать в том, что вследствие очень высокой активности фруктокиназы в печени, с полувременем, равным 18 минутам, фруктоза очень быстро переводится в печени в лактат.
Галактоза в тонком кишечнике освобождается из лактозы, при пассаже крови воротной вены через печень почти полностью удаляется посредством фосфорелирования специфической галактокиназой из крови.Элиминация галактозы через рот или после внутривенной инъекции галактозы применяется для характеризации функции печени (86).
Нарушения метаболизма углеводов при заболеваниях печени.
Поскольку печень работает как глюкостат для целей глюкозогомеостаза организма человека, то заболевания печени ведут к гипогликемии, но чаще к гипергликемии ("гепатогенный диабет").Генетически обусловленные дефекты в метаболизме углеводов в печени ведут к тяжелым врожденным заболеваниям с функциональными ограничениями печени.
Гипергликемия и "гепатогенный диабет".
При хронических заболеваниях печени, особенно при циррозах, часто наблюдается нарушение гомеостаза глюкозы.Нарушение гомеостаза глюкозы у больных с циррозом печени выявляется часто при проведении тестов на толерантность к инсулину (18).Примерно поло-
- 10 -
вина всех больных с циррозом печени обнаруживают патологическую
толерантность печени и в 10% мягкий корригируемый диетой и сульфанилмочевины сахарный диабет(18).
Наблюдаемый при циррозе печени гиперинсулинизм является следствием уменьшенного распада инсулина в печени.С другой стороны, несмотря на повышение периферического уровня инсулина, в крови у больных с циррозом печени наблюдается уменьшение толерантности к глюкозе, у больных с циррозом печени наблюдается резистентность к инсулину.Резистентность к инсулину является следствием уменьшения сродства или числа рецепторов инсулина, поскольку у больных с циррозом печени наблюдается уменьшение числа рецепторов инсулина в моноцитах, эритроцитах и жировых клетках (60,85).В некоторых случаях резистентность к инсулину дополнительно может быть обусловлена дефектом рецепторов, а также нарушением реакций, которые ведут к активированию рецепторов пострецепторными дефек-
тами.Резистентность к инсулину, с другой стороны, снова приводит
к уменьшению толерантности глюкозы.Таким образом, патогенез гепатогенного сахарного диабета попадает в порочный круг, в котором заболевание печени ведет к уменьшению степени превращения глюкозы и, следовательно, к гипергликемии.Гипергликемия ведет к гиперинсулинемии, поскольку распад инсулина в печени замедляется при повреждениях печени.Гиперинсулинемия характеризуется ?"Догоп"-ре-
гуляцией рецепторов инсулина, и понижением числа рецепторов инсулина, следствием чего является резистентность инсулина.Резистентность инсулина ведет к гипергликемии через понижение превращения глюкозы.
Гипогликемия.
Напротив, гипогликемия при заболеваниях печени наблюдается редко, поскольку эта функция занимает только примерно 20% паренхимы печени, и чтобы избежать снижения уровня сахара крови до гипогликемических значений, и поскольку почки могут воспринимать
часть образования глюкозы печенью при хронических заболеваниях
печени.По этой причине гипогликемии прежде всего наблюдаются
только при остром гепатите, который частично является следствием
понижения запасов гликогена, нарушений снабжения глюкозой и нарушений глюконеогенеза в печени, а также уменьшения степени активации инсулина печенью.
Нарушения метаболизма галактозы.
- 11 -
При галактозэмии имеет место генетический недостаток галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы, так что может может возникнуть недостаток галактозы, галактитела и галактозо-1-фосфата в теле при повреждении функции печени, почек и мозга и при развитии катаракты.Поскольку галактоза является составной частью молочного сахара, то клиническая симптоматика развивается сразу после рождения и требует немедленного питания младенцев без галактозы.
Болезни запасания гликогена.
Болезни накопления гликогена характеризуются нарушениями метаболизма с отложением гликогена в различных органах, в основном, в печени, в мышцах и в почках.В соответствии с генетически обусловленным дефектом фермента различают 10 различных типов заболевания накопления гликогена (табл.34.2).Господствующее проявление симптомов в печени прежде всего наблюдается при типах 1,3,6, и
9.Клинически при заболеваниях накопления гликогена вследствие уменьшенного освобождения глюкозы из гликогена следует особое внимание обращать на гипогликемию при уменьшении потребления пищи, так что становится необходимым последовательное трехчасовое питание в течение дня, а также ночью, во избежание гипогликемии.
Метаболизм белков и печень.
У взрослых людей с весом тела около 70 кг 12 кг относятся к белкам, из которых 200-300 г. ежедневно подлежат расходу и неосинтезу. Из них белки мускулатуры составляют 53% и белки печени 20%. После мускулатуры + печень - орган с наиболее интенсивным синтезом белка. Печень синтезирует из аминокислот ежедневно 50 г. белка, из которых 12 г. относятся к альбумину. Также и другие белки плазмы, например, фибриноген, факторы свертывания, альфа 41 0-антитрипсин, апопротеины, церулоплазмин - синтезируются в ко-
нечном итоге в печени. Необходимые для синтеза белков аминокислоты в основном получаются при распаде эндогенных белков, при биосинтезе неэссенциальных аминокислот и из поставляемых с питанием белков, которых следует принимать около 90 г. При уменьшении ежедневного подвода белков до 45 г возникает отрицательный баланс азота.
Обмен аминокислот и печень.
Пчень занимает такие центральное место в аминокислотном обмене (рис.34.4) (29). Спектр аминокислот, подвозимых в крови пор-
- 12 -
тальной вены в печень, претерпевает в печени изменения, поскольку
аминокислоты частично могут распадаться до мочевины, частично
участвуют в биосинтезе белков или глюкозы, частично проходит через печень неизмененными. Поскольку в печени преимущественно распадаются ароматические аминокислоты (фенилаланин, тирозин и метионин), в мускулатуре распадаются главным образом аминокислоты с разветвленной цепью (валин, лейцин или изолейцин), кровь печеночной вены содержит относительно более высокий уровень аминокислот с разветвленными цепями, по сравнению с кровью воротной вены.Аминокислоты с разветвленными цепями в мускулатуре и в головном мозге служат для получения энергии.Напротив,ароматические аминокислоты, которые конкурируют с аминокислотами с разветвленными цепями за транспортные системы в гематоэнцефалическом барьере, превращаются в нейротрансмиттеры.Обезвреживание аммиака в головном мозге достигается посредством образования глютамина из глютамата.Глютамин с кровью транспортируется к почкам и к печени, и служит в почках в качестве субстрата для выведения аммиака в мозге и, следовательно,для регуляции кислотно-щелочного равновесия при помощи почек.В печени происходит обезвоживание аммиака из глютамина через цикл мочевины.Образование мочевины представляет собой определенную ступень обезвреживания мочевины в печени, поскольку мочевина выделяется с мочой, и образование мочевины является необратимым.
Обезвреживание аммиака и функция печени в качестве регулятора величины рН.
Биосинтез мочевины и глютамина представляет собой важнейшую возможность обезвреживания аммиака печенью.Синтез мочевины происходит в печени, в цикле мочевины, открытом Krebs и Henseleit (46).Глютамин образуется при переносе аммиака из глютамата посредством глютаминсинтетазы.Отщепление ионов аммония от глютамина производится посредством глютаминазы.Синтез и расщепление глютамина происходит совместно в глютаминовом цикле.В соответствии с концепцией метаболического зонирования печеночного ацинуса цикл мочевины и реакция глютаминазы глютаминового цикла локализуется в перипортальной зоне, в то время как реакция глютаминсинтетазы глютаминового цикла находится в перивенозной зоне (32)(рис.34.5).Поскольку фермент, определяющий скорость цикла мочевины, локализующегося перипортально, карбамилфосфатсинтетаза
имеет незначительное сродство с ионами аммония (Кm=1-2мМ/л), по
- 13 -
сравнению с перивенозно локализуемой глютаминсинтетазой глютаминового цикла (Кm=0,3мМ/л), обезвреживает только при высоких концентрациях аммония в цикле мочевины.Ионы аммиака, которые обезвреживаются при токе перипортальной крови от перипортального в перивенозном направлении не через цикл мочевины, происходит вследствие высокого сродства глютаминсинтетазы к аммиаку еще в перивенозной зоне печеночного ацинуса.Таким образом, аммиак в физиологических концентрацией портальной крови (0,3мМ/л) обезвреживается посредством образования мочевины,а также посредством синтеза глютамина.
Поскольку при синтезе мочевины в печени, наряду с ионами аммония, также используются ионы бикарбоната (см. суммарную формулу на рис.34.5) и синтезируемый в печени, транспортируемый к почкам глютамин выводится в виде ионов аммония посредством печеночной глютаминазы в мочу, и печень в состоянии стабилизировать значение рН посредством изменения скорости синтеза глютамина - таким образом, печень обладает функцией стабилизатора величины рН.
При метаболическом ацидозе в печени понижается скорость синтеза мочевины, в ней снижается уровень бикарбоната.Скорость синтеза глютамина в печени повышается, транспортируемый к почкам глютамин отдает больше ионов аммония и, следовательно, протонов в мочу.При метаболическом алкалозе необратимо повышается синтез мочевины, расходуется больше бикарбоната.Напротив, вследствие уменьшенного синтеза глютамина в печени, почки уменьшают подачу глютамина для выведения ионов аммония в мочу (рис.34.5).
Нарушения метаболизма аминокислот
и синтеза мочевины при болезнях печени.
При острых и хронических заболеваниях печени могут возникать изменения обмена аминокислот и белков вследствие уменьшения функциональной массы гепатоцитов и вследствие наличия портосистемного шунта потока крови.
Нарушения обмена аминокислот при хронических заболеваниях печени выявляются тем, что спектр аминокислот в плазме по сравнению со здоровыми при хронических заболеваниях печени характеризуется понижением содержания аминокислот с разветвленными цепями на 30-50% (лейцин, изолейцин, валин) и повышением содержания ароматических аминокислот (тирозин, фениламин и метионин).Понижение содержания аминокислот с разветвленными ?аминокислотами(цепями) приводит при хронических заболеваниях печени к наблюдаемой гипе-
- 14 -
ринсулинемии.Гиперинсулинемия обусловлена повышенным распадом
аминокислот с разветвленными цепями на переферии, в мускулатуре и
жировой ткани (84) и, следовательно, к понижению содержания этих
аминокислот в плазме.Повышение содержания ароматических аминокис-
лот в плазме при хронических заболеваниях печени объяснсется
уменьшением распада этих аминокислот в печени вследствие нарушения функций печени, поскольку содержание ключевых печеночных ферментов распада ароматических аминокислот, для триптофана - триптофанпирролаза, в печени понижено (84).
Поскольку при хронических болезнях печени и при циррозе также уменьшена скорость синтеза мочевины вследствие уменьшения содержания ферментов цикла мочевины, таким образом, объясняется повышение содержания аминокислот плазмы, особенно ароматических аминокислот, а также в уменьшенном распаде аминокислот в цикле мочевины (32).Поскольку обезвоживание ионов аммония в цикле мочевины локализуется в перипортальной зоне печеночного ацинуса, и при циррозе особенно повреждается морфологически перипортальный регион, что объясняется уменьшением скорости синтеза мочевины при хронических заболеваниях печени и наступившей гипераммониемией, а также склонностью к развитию метаболического алкалоза.Метаболический алкалоз имеет место при хронических заболеваниях печени вследствие снижения потребления бикарбоната вследствие уменьшения скорости синтеза мочевины, причем компенсаторно для обезвреживания аммиака в перивенозной зоне печеночного ацинуса может быть повышен синтез глютамина.(32)(рис.34.5).
При наличии застойной печени перивенозная зона печеночного ацинуса необратимо повреждена в отношении обезвреживания ионов аммония посредством синтеза глютамина.Это может приводить к метаболическому ацидозу вследствие уменьшенного выделения аммония почками при застойной печени (32).Таким образом, изменения метаболизма аминокислот и обезвреживания аммония при хронических болезнях печени представляют собой важные факторы в патогенезе изменений кислотно-щелочного равновесия и в возникновении печеночной энцефалопатии.
Нарушения метаболизма белка при заболеваниях печени.
Изменения белков плазмы при заболеваниях печени могут отражать изменения биосинтеза белка в печени, поскольку многие белки плазмы синтезируются исключительно в печени.
- 15 -
Альбумин: больные с циррозом печени часто имеют пониженный уровень сывороточных альбуминов.Этот уровень может быть отражением пониженного запаса альбуминов в плазме, а может при нормальном запасе плазменных альбуминов быть также выражением эффекта разбавления.Так, у больных с циррозом печени и гипоальбуминемией, а также с асцитом часто наблюдается нормальный запас альбумина в плазме и даже повышенный общий альбумин в теле, вследствие повышения экстраваскулярного запаса альбумина.Таким образом, при характеризации метаболизма альбуминов при болезнях печени следует проводить различие между больными с асцитом и без него.
У больных с циррозом печени без асцита гипоальбуминемия обозначает уменьшение синтеза альбуминов, интраваскулярного запаса альбуминов и общего альбумина всего тела.Ежедневный синтез альбумина может уменьшаться при циррозе с 10-12 г до 4 г.
У больных с циррозом печени с асцитом, несмотря на гипоальбуминемию, синтез альбумина, напротив, очень часто бывает нормальным.Секреция синтезируемого в гепатоцитах альбумина в плазму может нарушаться коллагеном цирроза, так что до 89% новосинтезированного альбумина непосредственно переходит в асцит и, таким образом, несмотря на нормальный синтез альбумина, может возникать гипоальбуминемия.По этой причине уровень сывороточного альбумина не находит выражения в производительности синтеза печенью, вследствие длительного времени полужизни распада альбумина, которое составляет около 3-х недель. Напротив, определение факторов свертывания в крови является отражением производительности синтеза в печени, поскольку время полужизни факторов свертывания очень невелико.
Факторы свертывания: печень играет важную роль в гемостазе, поскольку она ответственна за синтез большинства факторов свертывания и за распад фибринолитических факторов.Печень синтезирует фибриноген (фактор 1) и факторы свертывания 5, 7, 9 и 10, причем, за исключением фибриногена, все другие факторы для синтеза нуждаются в витамине К.Тяжелые острые болезни печени могут, посредством выпадения функции печени, вследствие уменьшения синтеза, привести к быстрому падению содержания факторов свертывания 2, 5, 7 и 10 с удлинением протромбинового времени, поскольку время полужизни факторов свертывания лежит между 2 и 4 днями.Уровень фибриногена в крови, как правило, не уменьшен.Поскльку для синтеза факторов свертывания 2, 7, 9 и 10 также необходим витамин К, который в качестве жирорастворимого витамина в кишечнике всасывает-
- 16 -
ся при участии желчных кислот и образуется микробами кишечника,
то мальабсорбция, застойная желтуха и стерилизация содержимого
кишечника антибиотиками приводят к нарушениям свертывания вследствие дефицита витамина К. Введение витамина К устраняет при нормальной функции печени эти нарушения свертывания.
Наряду с факторами свертывания при тяжелых поражениях печеночной паренхимы вследствие нарушений синтеза активность холинэстеразы и концентрации гаптоглобина и церулоплазмина в плазме понижены.
Экстрацеллюлярный фибриногенез. матрикс - коллаген.
Соединительная ткань экстрацеллюлярного матрикса печени содержит три основные группы макромолекул:
1. Коллаген; 2. Протеогликан и 3. Гликопротеины, которые все при циррозе печениобнаруживаются по повышенным концентрациям в печени (73).
Коллаген представляет собой гетерогенный класс протеинов, их аминокислотный состав на одну треть представлен глицином и на одну четверть пролином и гидрооксипролином. Коллаген очень устойчив по отношению к протеолитическому распаду, только специфические ферменты (коллагеназы) расщипляют коллаген.
В печени человека можновыделить пять различных типов коллагена, имеющих структурные различия между собой: коллаген типа I, III, IV, V, VI. В нормальной печени человека коллаген типа I и типа III составляют примерно треть всего коллагена печени, который составляет, в общем, 2-8 мг/1г сырого веса печени. Содержание коллагена повышается при циррозе до 30 мг/1мг сырового веса печени, так что в конечной стадии цирроза печени печень может содержать примерно 15 г коллагена. Коллаген типа IV, V и VI в нормальной печени человека кол