Метаболические сдвиги в организме, происходящие вследствие сахарного диабета

Б. ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

КАФЕДРА БИОЛОГИИ

ТЕМА: МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ СДВИГИ В ОРГАНИЗМЕ,

ПРОИСХОДЯЩИЕ ВСЛЕДСТВИЕ ВОЗНИКНО-

ВЕНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА.

ДИПЛОМНАЯ РАБОТА

СТУДЕНКИ VI - ГО КУРСА

БИОЛОГИЧЕСКОГО ФАКУЛЬТЕТА

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:

УФА 1999.

СОДЕРЖАНИЕ:

Введение -

Глава 1. Аналитический обзор -

1.1.Общая характеристика сахарного диабета -

1.1.1.Определение и классификация -

1.1.2.Этиология -

1.1.3.Эпидемиология -

1.2.Патологическая физиология -

1.2.1.Поджелудочная железа как основной источник заболевания - 13

1.2.2.Гормоны - продукты внутрисекреторной деятельности поджелудочной железы -

1.2.3.Нарушение углеводного обмена в результате патологической деятельности гормонов поджелудочной железы -

1.2.4.Нарушение липидного обмена в результате патологической деятельности гормонов -

1.2.5.Нарушение белкового обмена в результате патологической деятельности гормонов -

1.2.6.Патологическая анатомия -
26

1.3.Некоторые методы диагностики заболевания -
35

1.4.Достижения современной медицины в методах лечения сахарного диабета -
39

Использованная литература - 51

Введение

Из различных паталогических состояний,связанных с нарушениями эндокринной функции поджелудочной железы, сахарный диабет , характе- ризующийся абсолютной или относительной недостаточностью инсулина, по частоте намного опережает все остальные и служит главным предметом настоящей работы. Нарушения секреции глюкагона при диабете часто являются вторичными и только в очень редких случаях ( например, при синдроме глюкагономы ) могут быть первичным фактором, определяющим нарушения обмена веществ.

Сахарный диабет характеризуется изменениями обмена в организме всех основных энергитических веществ - углеводы, жиры, белки исопровождается первичными или вторичными нарушениями секреции разнообразных гормонов: инсулин, глюкагон, гормон роста,-и чувствительности к ним.

Как с этиологической, так и с клинической точки зрения диабет не является единой назологической формой.При диабете I типа генетическая предрасположенность, связанная с системой HLA , имеет определенное значение, но может оказаться недостаточной для того,чтобы обусловить развитие заболевания.Большую роль играют, вероятно,приобретенные факторы, такие как вирусная инфекция и аутоиммунные процессы.Однако и эти факторы могут вызвать диабет только у генетически предрасположенных лиц.
Наблюдаемые при диабете метаболические нарушения отражают прежде всего степень абсолютной или относительной недостаточности инсулина. Поскольку инсулин является основным анаболитическим гормоном, уже минимальная его недостаточность приводит к снижению способности организма пополнять запасы энергетических веществ из-за недостаточного накопления потребляемых пищевых продуктов.При выраженном дефиците инсулина нарушается не только накопление энергетического материала в состоянии сытости, но происходит и черезмерная мобилизация эндогенных его запасов в состоянии голода(например, гипегликемия, гипераминоацидемия, гиперлипоацидемия натощак).В большинстве случаев тяжелой формы диабета (диабетический кетоацидоз) наблюдается черезмерная продукция глюкозы, а также выраженное ускорение катаболизма( липолиза, протеолиза).

Клиницисты обосновывают диагноз этого заболевания фактом гипергликемии. При явной симптоматике(полидипсия, полиурия, полифагия и исхудание), гипергликемия у больного, по всей вероятности, наблюдается не только после приема пищи, но и натощак Независимо от применяемых критериев точная интерпритация лабораторных данных требует правильного понимания методических и физиологических факторов, влияющих на результаты определения концентрации глюкозы.

За последние 50-60 лет произошло резкое изменение ожидаемой продолжительности жизни, а также причин смерти у больных диабетом. В доинсулиновую эру больные с инсулинзависимым диабетом редко жили больше нескольких месяцев или лет после установления диагноза,а смерть более чем в 40% случаев наступала от диабетического кетоацитоза. В настоящее время на долю кетоацитоза и гиперсмолярной комы приходится только 1% случаев смерти больных диабетом. Главной причиной смерти является почечная недостаточность(особенно при инсулинозависимом сахарном диабете I типа) и поражение коронарных артерий ( особенно при инсулинонезависимои сахарном диабете II типа).

ГЛАВА I Аналитический обзор

1.1.Общая характеристика сахарного диабета.
1.1.1.Определение и классификация.

Сахарный диабет(diabetes mellitus) представляет собой хроническое нарушение обмена веществ обусловленное абсолютной или относительной недостаточностью инсулина, характеризующейся гипергликемией после еды или натощак и сопровождающееся при наиболее выраженных формах кетозом и белковым истощением. При большей длительности заболевания оно осложняется поражением мелких сосудов( микроангиопатии), особенно сетчатки и почечных клубочков, и ускоренным развитием атеросклероза. Клинически сахарный диабет может варировать от бессимптомно текущего , выявляемого только на основании изменения содержания глюкозы , до скоротечного, потенциально катастрофического состояния при котором развивается шок или кома( Felig
P., et al.,1985).

Во время многочисленных исследований, особенно тех в которых изучалась роль генетических и приобретенных факторов в этиологии сахарного диабета, свидетельствуют о том, что первичный сахарный диабет не является единым заболеванием, а представляет собой синдром, гетерогенный как в плане этиологии так и в плане патогенеза (Fajans S.S. et. al. ,1978).Эти данные свидетельствуют о необходимости учитывать при классификации потенциальные этиологические факторы, такие как присутствие антител к островковым клеткам и специфические гаплотипы HIA. С тех пор как человечество узнало о сахарном диабете было множество попыток классифицировать это заболевание. В 1985, по рекомендации ВОЗ, кроме ранее выделенных типов диабета, в классификацию была включена еще одна его клиническая форма. Она обусловлена недостаточностью питания главным образом в тропических странах у больных
10-50 лет(Зефирова Г .С.,1991).

Классификация сахарного диабета и других категорий нарушения толерантности к глюкозе :
1.Спонтанный сахарный диабет:
-инсулинзависимый -тип I
-инсулинонезависимый-тип II а)-у лиц с нормальной массой тела б)-с ожирением
2.Вторичный сахарный диабет, включая сахарный диабет, сопутствующий определенным состояниям или синдромам: а) заболевания поджелудочной железы б)гормональные нарушения в)состояния вызванные лекарственными или химическими веществами г)определенные генетические синдромы д)смешанные состояния.
3.Диабет обусловленный недостаточностью питания (тропический): а) панкреатический б) панкреатогенный
4. Нарушение толерантности к глюкозе (НТГ)- ранее называвшийся химическим, бессимптомным, латентным и субклиническим диабетом: а ) у лиц с нормальной массой тела б) с ожирением в)НТГ обусловленное другими определенными состояниями и синдромами.
5.Диабет беременных. НТГ, начавшееся при беременности.
Б.Достоверные классы риска (лица с нормальной толерантностью к глюкозе , но со значительно увеличенным риском развития диабета ): а) предшевствовавшие нарушения толерантности к глюкозе б) потенциальные нарушения толерантности к глюкозе.(ВОЗ,1985)
ТАБЛИЦА 1 клинические,генетические и иммунные особенности ИЗД и ИНЗД.

показатели ИЗД ,тип I
ИНЗД , тип II

-возраст начала молодой, обычно до 30 старше 40
-начало болезни острое постепенное
-выраженность клини- ческих симптомов резкая умеренная
-течение СД лабильное стабильное
-кетоацидоз склоны резистентные
-анализ мочи сахар и часто ацетон сахар
-масса тела снижена ожирение
-пол одинаково часто чаще женщины
-сезонность начала осенне-зимний отсутствует

-содержание в плазме снижено (инсулино- в норме часто повы-

инсулина и с-пептида пения) или не опре- шенно (редко снижено) деляется

-антитела в крови к ост- 50-85% 10%

ровковым клеткам

-гаплотипы (HLA) В8, В15, DW5, DW4, не отличается от здоро-

DwR3,DwR4 вой популяции.
-Конкорданность у моно- < 50% > 90%

зиготных близнецов

-частота диабета у родст- < 10% > 20%

венников I-й степени

родства

-распространность 0,5% населения 2-
5%населения лечение инсулинотерапия диета, сахароснижающие

пероральные препа-

раты
- преобладание поздних осложнений микроангиопатия макроангиопатия

Более чем в 90% случаев СД является спонтанным заболеванием, которое не удается отнести к какому -либо другому более раннему паталогическому процессу. Известны два главных типа спонтанного диабета : тип I,
(инсулинзависимый) ,и тип II (инсулинонезависимый). Вторичный диабет (на долю которого приходится менее 5-10% всех случаев) представляет собой форму заболевания встречающуюся у больных с первичными паталогическими процессами в поджелудочной железе, гиперсекрецией гормонов -антагонистов инсулина(катехоламины, глюкагон, гормон роста, глюкокортикоиды,тироидные гормоны и др.),а также развивающиеся после приема лекарственных средств, нарушающих углеводный обмен, или в связи со сложными генетическими синдромами, для которых характерна гипергликемия. Клиническая картина в этих случаях варьирует, а связь с ожидаемыми осложнениями часто трудно установить.Длительное применение этих гормонов или повышение их секреции в организме приводит к разрушению толерантности к глюкозе вплоть до развития сахарного диабета.Гипергликемия, развивающаяся при повышенной секреции контринсулиновых гормонов при наличии генетической недостаточности инсулярного аппарата, приводит к нарушению углеводного обмена.
После приема таких лекарственных средств,как диуретики, психотропные венщества,дифенилгидантоин,нарушающих углеводный обмен, или в свези со сложными генетическими синдромами, для которых характерна гипергликемия(например, атаксия-телеангиэктазия,синдром Лоренса-Муна-
Бидля,миотоническая дистрофия, атаксия Фридрейха),также может возникнуть вторичный диабет.

Патогенез тропических вариантов заболевания значительно отличается от всех других видов.В его основе лежит недостаточность питания в детском возрасте.В свою очередь этот тип диабета разделен на два подтипа: панкреатический и панкреатогенный.

Панкреатический диабет в свою очередь подразделяется на фиброкалькулезный и протеин-дефицитный.Первый распространен в Индии и
Индонезии преимущественно среди мужчин(3:1)и характеризуется отсутствием кетоза при наличии I типа диабета. В протоках поджелудочной железы больных обнаруживаются кальцынаты и диффузный фиброз железы без воспалительных процессов.При этом виде заболевания отмечается низкая секреция инсулина и глюкагона и синдром нарушения всасывания.Второй вариант панкреатического диабета называют протеиндеффицитным(ямайским).Он обусловлен низким содержанием в диете белка и насыщенных жиров и характеризуется абсолютным дефицитом инсулина и отсутствием кетоза.

Панкреатогенный диабет обусловлен избыточным поступлением железа в организм и его отложением в поджелудочной железе(Зефирова Г.С.,1991).

Наконец, больных, у которых нарушение гомеостаза глюкозы удается выявить только с помощью глюкозотолерантного теста, относят к группе нарушения толерантности к глюкозе,харазующиеся следующими критериями:
1.Концентрация глюкозы натощак должно быть ниже тех значений, которые расцениваются как диабет, то есть уровень глюкозы в сыворотке венозной крови не более 7,8ммоль/л, в венозной цельной и капиллярной крови не более
6,7ммоль/л.
2.Уровень глюкозы в крови через 2 часа после приема пищи должен находиться между нормальными значениями и цифрами характерными для СД, а именно в сыворотке венозной крови 7,8-11,1ммоль/л, в цельной венозной крови 6,7-
10,0ммоль/л(Балаболкин М.И.,1991)

2 ЭТИОЛОГИЯ.

До сих пор не удалось обнаружить единого причинного фактора, который лежал бы в основе этиологии спонтанного диабета. На самом деле накап- ливается все больше данных, свидетельствующих о том, что диабет пред- ставляет собой гетерогенную группу расстройств с различной этиологией.
Основными идентифицированными факторами являются наследствен- ность, аутоиммунные процессы, вирусные инфекции и питание
(Craighsid J.F. et all., 1978).

ГЕНЕТИКА.

Уже давно был установлен семейный характер диабета. Больших популя- ционных исследованиях было обнаружено, что распространенность забо- леваний среди родственников больных диабетом в 4-10 раз превышает таковую среди лиц контрольной группы (Felig P. Et all, 1985). Первые ука- зания на наследственный характер диабета относится к XVII веку. Пер- вую гипотезу о наследственном характере болезни сформулировал
Wegeli (1896). Однако интенсивное изучение наследственного характера сахарного диабета началось только в 20-30-х годах нашего столетия, а к
60-м годам было доказано, что основным этиологическим фактором этого заболевания является генетический. Доказательства его наследственной обусловленности заключались в преобладании частоты семейных форм над распространенностью сахарного диабета в популяции и преобладании частоты конкордантности среди монозиготных близнецов по сравнению с дизиготными (Зефирова Г.С., 1991).
В 1974 году J.Nerup с соавторами, A.G.Gudworth и I.C.Woodrow обнару- жили ассоциацию В - локуса лейкоцитарных антигенов гистосовместимо- сти с сахарным диабетом 1 типа и отсутствие ее у больных инсулинонеза- висимым сахарным диабетом II типа. Данные авторов свидетельствовали о том, что распространенность HLA - антигена В8 составляла среди боль- ных сахарным диабетом 1 типа 49%, а среди здоровых 31%, а HLA В15 -
21 и 10% соответственно (Васюкова Е.А. и соав., 1981). Дальнейшее иссле- дования позволили установить преобладание у больных СД 1 типа и дру- гих HLA антигенов, имеющих отношение к D4 и DR - локусам. Так у боль- ных инсулинозависимым диабетом с большей частотой по сравнению с контрольной группой здоровых выявлялись HLA антигены - Dw3, DRw3,
Dw4, DRw4. Наличие у обследуемых гаплотипов В8 или В15 увеличивало риск заболеваемости диабетом в 2-3 раза, В8 и В15 одновременно - при- близительно в 10 раз. Присутствие гаплотипов Dw3/DRw3 увеличивало относительный риск в 3,7 раз, а Dw4/DRw4 - в 4,9 раз, а Dw3/DRw4 - в 9,4 раза (Виденкова Е.Ф. и соав., 1988).
Что касается роли в патогенезе сахарного диабета, то различные аллели
HLA сами по себе могут и не определять предрасположенности к заболе- ванию, а находится в неравновесной связи с другими генами, имеющими более непосредственное отношение к подверженности этому заболеванию.
Связь систем HLA со специфическими генами, определяющими имунный ответ, могла бы сводить роль диабетического генотипа к созданию воз- можности взаимодействия вируса (см. далее) со специфическими антиге- нами на мембране B клеток (Craighead J.E., 1978).
Сравнительное исследование характера наследования инсулинозависи- мого и инсулинонезависимого дали дополнительные доказательства гене- тической гетерогенности сахарного диабета (Fajans S.S. et all, 1978). Есть данные, что у лиц женского пола с инсулинонезависимостью заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу: 1) почти у половины жен- щин обнаруживается вертикальная передача заболевания в трех поколе- ниях; 2) у 85% больных родители страдают диабетом; 3) диабет встреча- ется у половины сибсов. В отличие от этого у больных диабетом 1 типа наследуемость в трех поколениях, заболевание у родителей или сибсов встречаются менее чем в 10% случаев.
Несомненно, что в основе сахарного диабета II типа лежит генетическая предрасположенность. Однако генетический маркер его до сих пор не об- наружен, хотя имеются данные о локализации генов диабета II типа в 11 хромосоме. Основным провоцирующим фактором в этом случае является ожирение (Lesli R.D. et all, 1987).
Характер наследования сахарного диабета 1 и II типов не совсем ясен.
Обсуждается вопрос о полегенном наследовании, где генетические факто- ры (полигения) и экзогенные (экзогения) взаимосвязаны и принимают участие в проявлении заболевания. К генетическим должны присоедини-ться определенные факторы окружающей среды (реализаторы заболева- ния), чтобы полигенно детерминированные признаки или предрасполо- женность к болезни осуществилась.

ВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ И ДРУГИЕ ФАКТОРЫ ВНЕШНЕЙ СРЕДЫ

Высокий показатель дискордантности (50%) диабета у однояйцовых пар близнецов, когда у пробандов диабет развивается в возрасте до 40 лет, указывает на существующую роль негенетических (т.е. приобретенных) факторов в этиологии диабета 1 типа. Особый интерес из потенциальных средовых причин представляют вирусные инфекции. Указания на вирус- ную этиологию сахарного диабета дают гистологические и эпидемиологи- ческие исследования, а также в самое последнее время - прямые наблюде- ния за передачей диабетом от человека эксперементальным животным
(Craighead J.E., 1978).
Гистологическая картина островков у умерших от сахарного диабета 1 ти- па характеризуется инфильтрацией мононуклеарами, особенно лимфаци- тами, и дегенерацией островковых клеток. Такая воспалительная реак-ция, называемая инсулитом, соответсвует представлению о вирусном или аутоиммунном процессе. Дальнейшим косвенным доказательством вирус- ной этиологии являются сезонные колебания частоты развития диабета
1 типа, максимально осенью и зимой и минимально весной или ранним летом.
Что касается отдельных вирусов, то в качестве возможных этиологичес- ких агентов назывались вирусы эпидемического паратита, краснухи и ви- руса Коксаки. В многочисленных описаниях отдельных случаев диабета, была отмечена временная связь с раннее перенесенным паратитом. Даль- нейшие исследования показали, что вирусы паратита и Коксаки (В3 и В4) способны к репликации в культуре В - клеток поджелудочной железы че- ловека. Кроме того, повторный пассаж вируса Коксаки В4 в культурах мышинных В - клеток позволил выделить диабетогенную линию, которая при введении интактным мышам вызывала гипергликемию (Yoon J.W. et all, 1979).
Хотя приведенные данные удовлетворяют постулатам Коха, оставляют нерешенным вопрос о том, почему диабет 1 типа развивается менее чем у
0,5% населения, тогда как признаки инфицированности вируса Коксаки
В4 встречается почти у половины населения. Существует возможность, что В - тропные варианты вируса вызывают клинически выраженное за- болевание очень редко. Инокуляция вируса энцефаломиокартита мышам вызывает инсулит и гипергликемию только в случаях соответствующей генетической предрасположенности, определяемой одним рецессивным геном или более (Craighead J.E., 1978). Таким образом, как свидетельст- вуют результаты обследований близнецов, вероятность деструкции В - клеток могут определять как наследственные факторы, так и вирусная инфекция.

АУТОИММУННЫЕ ПРОЦЕССЫ.

На возможность значения аутоиммунного процесса (Nerup J. et all, 1978) в развитии диабета указывают ряд данных: 1) присутствие в островках под- желудочной железы у больных со свежим диабетом 1 типа инфильтратов, состоящих из мононуклиарных клеток (инсулит); 2) давно известная кли- ническая связь между диабетом и аутоиммунными эндокринопатиями (бо- лезнь Аддисона, множественная эндокринная недостаточность - синдром
Шмидта); 3) связь между диабетом и главным комплексом гистосовмести- мости (HLA). Многочисленные наблюдения могут указывать на то, что антитела к островковым клеткам опосредуют эффекты токсических для
В - клеток веществ или просто отражают повреждения В - клеток.
У некоторых больных с синдромом тяжелого инсулинорезистентного диа- бета и гиперпегминтации наблюдаются еще одна очень редкая форма аутоиммунности, при которой присутствие в крови антитела к инсулино- вым рецепторам припятствует связыванию гормона с его рецепторами на клетках - мишенях.

ОЖИРЕНИЕ И ПИТАНИЕ.

В отличие от инсулинозависимого диабета 1 типа, при котором потенци- альными этиологическими факторами могут служить вирусы и аутоим- мунные процессы, при диабете II типа главным приобретенным факто- ром, участвующим в патогенезе заболевания является ожирение. Ожире- нием страдают 80% и более больных диабетом II типа. Кроме того, у туч- ных лиц наблюдаются повышенная распространенность сахарным диабе- та, зависящая от продолжительности, а не степени ожирения. Механизм, с помощью которого ожирение предрасполагает к развитию сахарным ди- абетом, тесно связан с инсулинорезистентностью, сопровождающей избы- точную прибавку массы тела. Так, генетически предрасположенных лиц с ограниченной способностью секретировать инсулин развитие ожирения создает такие потребности в гармоне, которые превышают секреторную способность В - клеток, в результате чего развивается сахарный диабет.
В качестве обобщения можно представить следующие схемы описываю- щие этиологические процессы при сахарном диабете 1 типа:

Генетическая Факторы Ауто-

Поврежде- предрасположенность + внешней среды иммунная ние и
(HLA - сцепленная) (вирусная инфекция) реакция гибель

В - клеток

При сахарном диабете II типа:

Генетическая Дефицит инсулина
Абсолютный или предрасположенность или инсулинорези- относительный де-
(HLA - несцепленная) стентность фицит инсулина

Ожирение Инсулинорезистентность

3. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ.

Эпидемиология сахарного диабета изучает недостаточно. В настоящее время распространенность сахарного диабета в мире колеблется в преде- лах от 2 до 3%. Заболеваемость сахарным диабетом у детей и подростков колеблется от 0,1 до 0,3%. С учетом недиагностированных форм распрост- раненность его в отдельных странах достигает более 6%. В настоящее время на земном шаре сахарным диабетом страдает более 60 млн.человек
(ВОЗ, 1985). Однако массовые обследования показали, что на каждый слу- чай явного сахарного диабета приходится один больной с не выявленной формой заболевания. Кроме этого, примерно 3% населения имеет генети- чески обусловленный предиабет (Потемкин В.В., 1978). Заболеваемость сахарным диабетом неуклонно возрастает. За последние 10-15 лет во всех странах мира число этих больных увеличилось в двое. По мнению Коми- тета экспертов по сахарному диабету при ВОЗ «диабет и его сосудистые осложнения будут постоянно увеличивающимся бременем здравоохране- ния». В экономически развитых странах сахарный диабет стал не только медицинской, но и социальной проблемой.
Основными причинами, которые определяют увеличение заболеваемости сахарным диабетом, является увеличение числа лиц с наследственно обус- ловленным предрасположением к сахарному диабету в результате резкого уменьшения смертности новорожденных, родившихся от родителей боль- ных сахарным диабетом; заместительное лечение, продлевающее жизнь больных; увеличение длительности жизни населения; увеличение распро- страненности ожирения; учащения хронических сердечно-сосудистых за- болеваний; ранее выявление заболевания методами активной диспансери- зации.
Влияние пола мало сказывается на частоте ювенильного диабета, а с уве- личением возраста наблюдается преобладание женщин в странах Европы,
США, Африки. В Японии, Индии, Малайзии диабет встречается несколь- ко чаще у мужчин (Мазовецкий А.Г., 1987).
Национальный и географический фактор также влияют на распростра- ненность заболевания. Так в некоторых странах Юго-Восточной Азии, Океании,
Северной Африки, среди эскимосов он распространен значи- тельно меньше, чем у населения Европы и США.

2. ПАТАЛОГИЧЕСКАЯ ФИЗИОЛОГИЯ.

1. ПОДЖЕЛУДОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА КАК ОСНОВНОЙ ИСТОЧНИК

ЗАБОЛЕВАНИЯ.

В 1869 году Пауль Лангерганс гистологически идентифицировал остров- ковые клетки, состовляющие эндокринную часть поджелудочной железы
(Felig P. et all, 1982).
Поджелудочная железа - непарный орган пищеварительной системы. Же- леза мягкая, желто-розового цвета, располагается ретроперитониально на уровне нисходящей части двенадцатиперстной кишки (справа) и селезен- ки (слева). В ней различают головку, тело и хвост. Железа имеет дольча- тое строение. Длина ее составляет около 15 см, вес около 100 г. Крово- снабжение поджелудочной железы осуществляется селезеночной и верх- ней мезентериальной артерией. Винозная кровь поступает в селезеночную и верхнюю мезентериальную вены. Инервируется поджелудочная железа симпатическими и парасимпатическими нервами, терминальные волокна которых контактируют с клеточной мембраной островковых клеток
(Старкова Н.Т. и др. 1991).
Поджелудочная железа обладает экзокринной и эндокринной функцией.
Эндокринная часть поджелудочной железы представлена панкреатически- ми островками, которые в виде сферических образований диффузно рас- пределяются в паренхиме экзокринной части железы. Эти островки сос- тавляют около 1-3% массы железы (от 1 до 1,5 млн.). Диаметр каждого ос- тровка - около 150 мкм. В одном островке содержится от 80 до 200 клеток
(Старкова Н.Т. и др., 1991).
С помощью электронной микроскопии и иммунноцитохимических ис- следований удалось установить, что островок поджелудочной железы сос- тоит в основном из клеток 4 типов (Orci L. et all, 1979).
ТАБЛИЦА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА ЭНДОКРИННЫХ КЛЕТОК

ОСТРОВКА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.

Тип клеток Содержится Секреторный Секреторные гранулы в островке % гормон

А 20 глюкагон плотная сердцевина и бледная периферия

В 75 инсулин кристаллоиды различ- ной формы

D 3-5 саматостатин гамогенные, низкой плотности, заполняют почти всю клетку

РР 2 панкреатичес- различной формы кий полипеп- тид

Тем же L.Orci и его соавторами (1976) с помощью иммуннофлюоресцент- ной методике было обнаружено, что относительное процентное соотноше- ние перечисленных клеток в островке поджелудочной железы различно в зависимости от места его локализации. Однако в большинстве случаев В - клетки являются основными клетками островков поджелудочной железы.

Поджелудочная железа больных инсулинозависимым диабетом при длительном течении сахарного диабета уменьшается в массе. Современ- ные методы исследования показали, что островки состаят преимущест- венно из РР либо А и D клеток и небольшое количество В клеток. Для са- харного диабета 1 типа характерно почти полное разрушение и исчезнове- ние В клеток (Балаболкин М.И., 1994). У таких больных, умерших через несколько дней или недель после развития сахарного диабета, часто на- блюдается лимфоцитарное инфильтрация островков (инсулит). Эти дан- ные упоминались в качестве доказательства аутоиммунной и вирусной этиологии сахарного диабета 1 типа (Gepts W., 1977). Примерно у 40% больных, по мере прогрессирования заболевания, в конце концов развива- ется гиалиновое перерождение, проявляющееся аморфными отложениями
(с характеристиками окрашивания, свойственными амилоиду) вокруг кровеносных сосудов и между клетками.
Примерно у 25% больных отмечается фиброз. Он начинается с утолщения капсулы и инвазии в островки фиброзной ткани, которая в конце концов полностью замещает функционирующие клетки. Процесс распространяет- ся и за предел островков, в значительной мере захватывая иногда и внешнесекреторную ткань поджелудочной железы.
У некоторых больных обнаруживают гликогеноз островков, проявляю- щийся крупными вакуолизированными клетками (Kohner E.M., 1977).

У больных с инсулинонезависимым сахарным диабетом гистологи- ческие изменения в островках минимальны или отсутствуют. Однако тщательное определение объема островков обнаруживает уменьшение массы островковых клеток практически у всех больных (Felig P. et all,
1985).
В поджелудочной железе более чем 60% больных сахарным диабетом II типа выявляется склероз панкреотических артерий. К тому же у больных сахарным диабетом чаще встречается жировая атрофия (Балаболкин М.И., 1994).
Большое внимание заслуживает отмеченное при инсулинонезависимом диабете увеличение массы А - клеток островков, которые в сочетании с отмеченным выше уменьшением массы В - клеток, приводит к изменению соотношения в клеточном составе поджелудочной железы, чем и опреде- ляется развитие сахарного диабета. Отмеченные различия относительного содержания А и В - клеток в островках поджелудочной железы в группах умерших, страдавших ИНСД, является статистически достоверным, что подтверждает высказывающиеся ранее рядом авторов (Ferner H., 1952,
Nolt C., 1955) мнение о связи развития сахарного диабета с изменением соотношения клеточного состава островков поджелудочной железы.
Представлением об инсулиновой недостаточности как основном механиз- ме развития ИНСД протеворечит также успешное применение для его ле- чения препаратов сульфанилмочевины и бигуанидов, которые оказывают повреждающее действие на А - клетки островков поджелудочной железы.
В этом отношении заслуживают большого внимания результаты исследо- вания Ю.А.Орошевского и Е.А.Вояковой, показавших, что под влиянием лечения больных ИНСД сульфанилмочевиной в их крови уменьшается со- держание вырабатываемого А - клетками глюкагона, тогда как содержа- ние инсулина не изменяется (Агеев А.К., 1984).

2. ГАРМОНЫ - ПРОДУКТЫ ВНУТРИСЕКРЕТОРНОЙ ДЕЯТЕЛЬ-

НОСТИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.

Люди впервые получили инсулин в 1921 году из поджелудочной железы собак Бантинг и Бест приготовили экстракт. В кристаллическом виде в
1926 году Sanger определил аминокислотный состав инсулина - первого белка, последовательность которого была полностью расшифрована. В
1965 году Katsogonnis сумел осуществить химический синтез инсулина. В
1969 году с помощью методик ретгенодифракции была определена трех- мерная структура инсулина. Steiner в 1967 году обнаружил проинсулин - биологический предшественник инсулина более крупного размера. Проин- сулин синтезируется на рибосомах грубой эндоплазматической сети. Про- инсулин состоит из трех пептидных цепей (А, В и С). А- и В- цепочки сое- динены дисульфидными мостиками, С - пептид связывает А - и В - цепи.
Молекулярный вес проинсулина 900 дальтон. Синтезированный проинсу- лин поступает в аппарат Гольджи, где под влиянием протеолитических ферментов расщепляется на молекулы С - пептиды с молекулярным ве- сом 3000 и молекулы инсулина с молекулярным весом 6000. А - цепь инсу- лина состоит из 21 аминокислотного остатка, В - цепь - из 30, а С - пептид из 27-33. Из аппарата Гольджи (пластинчатный комплекс) инсулин, С - пептид и частино проинсулин поступают в везикулы, где первый связыва- ется с цинком и депонируется в кристаллическом состоянии. Под влияни- ем различных стимулов везикулы продвигаются к цитоплазматической мембране и путем эмиоцитоза освобождают инсулин в растворенном виде в прекапиллярные пространства (Старкова Н.Т., 1991). Среди различных факторов, способных стимулировать секрецию инсулина, наиболее важ- ным с физиологической точки зрения является глюкоза. Это находит свое отражение в том, что ежемоментные колебания уровня инсулина в плазме повторяют колебания содержания глюкозы в ней.
Существуют две альтернативные теории, одна из которых исходит из роли метаболизма глюкоза в островковых клетках, а другая - из взаимодейстия молекул глюкозы с мембранным рецептором - «глюкорецептором». В пользу метаболической теории свидетельствуют следующие наблюдения:
1) метаболизируемые сахара (гексозы или триозы) являются более мощ- ными стимуляторами секреции инсулина, чем неметаболизируемые угле- воды (моннозы); 2) глюкоза увеличивает концентрацию интермедиатов гликолеза в островковых клетках; 3) вещества угнетающие метаболизм глюкозы (манногептулоза и 2-дезоксиглюкоза), припятствуют секретеции инсулина.
С другой стороны, имеются наблюдения, результаты которых свидетель- ствуют в пользу существования механизма распознавания глюкозы за счет активации ею мембранного рецептора (глюкорецептор), в следствие чего, запускается «процесс высвобождения» инсулина (Zawalich W.S., 1979). В механизме, с помощью которого гликолиз стимулирует секрецию инсулина может принимать участие увеличения в клетке уровня НАД * Н и НАДФ * Н, равно как и концентрации Н + (Molaise W.J. et all, 1979).
Характерной особенностью реакции инсулина на глюкозу является ее двухфазность. Начальный быстрый «всплеск секреции» начинается в пре- делах 1 мин. после введения глюкозы, достигает максимума в пределах
2 мин. и снижается в последующие 3-5 мин. Вторая фаза, начинается спус- тя 5-10 мин. после начала инфузии глюкозы и продолжается в течение по- следующего часа. В опытах на перфузируемой поджелудочной железе ин- гибитор синтеза белка пуромицин ослабляет действие второй фазы, но не влияет на раннюю фазу секреции инсулина. Эти данные позволили пред- положить, что в В - клетке содержится два пула инсулина (Polte D.H. et all
1969).

Кроме глюкозы, стимулирующим влиянием на освобождение и сек- рецию инсулина обладают аминокислоты (аргинин, лейцин), глюкогон, гастрин, секретин, панкреозимин, желудочной ингибиторной полипептид, нейротензин, бомбезин, сульфаниламидные препараты, В - адреностиму- ляторы, глюкокортикоиды, соматотропный гормон, адренокортекотроп- ный гормон. Подавляют секрецию и освобождение инсулина гипоглике- мия, соматостатин никотиновая кислота, диазоксид, А - адреностимуля- ция, фепитоин, фенотиазины.

Инсулин в крови находится в свободном (иммуннореактивный ин- сулин; ИРИ) и связанном состоянии. Деградация инсулина происходит в печени (до 80%), почках и жировой ткани под влиянием глютатионтран- сферазы и глютатионредуктазы (в печени), инсулиназы (в почках), проте- олитических ферментов (в жировой ткани). Проинсулин и С - пептид так- же подвергаются деградации в печени, но значительно медленнее.

Инсулин является анаболическим гармоном, усиливающим синтез углеводов, белков, нуклеиновых кислот и жира (Старкова Н.Т., 1991).
Осуществляет утилизацию, метаболизм и «кладирование» поступающих в организм пищевых веществ. Он также участвует в процессах роста и дифференциации тканей. Ниже представлены основные биологические эффекты инсулина:

Углеводный обмен.

1. Увеличение утилизации глюкозы мышцами и жировой тканью.
2. Увеличение синтеза гликогена печенью и мышцами.
3. Повышение фосфорилированной глюкозы.
4. Усиление гликолиза.
5. Уменьшение глюконеогинеза.
6. Уменьшение гликогенолиза.

Жировой обмен.

1. Повышение липогинеза.
2. Повышение активности липопротеиновой липазы.
3. Увеличение синтеза жирных кислот.
4. Увеличение образования глицерофосфата.
5. Увеличение этерификации жирных кислот в триглицериды.
6. Уменьшение липолиза.
7. Уменьшение кетогинеза.

Белковый обмен.

1. Увеличение анаболизма белка.
2. Увеличение поглощения аминокислот.
3. Увеличение синтеза белка.
4. Уменьшение катаболизма белка.

Обмен нуклеиновых кислот.

1. Увеличение синтеза нуклеиновых кислот.
2. Увеличение синтеза РНК.
3. Увеличение синтеза ДНК (Балаболкин М.И., 1994).

Период биологической полужизни инсулина находится в пределах 4-5 мин.
Основным местом разрушения инсулина является печень, которая извле- кает 40-60% гормона из крови за 1 пассаж. Как отмечалось, после связы- вания с рецепторами инсулин подвергается интернализации в печени и локализуется в лизосомах - месте средоточения в клетке разнообразных ферментов разрушения. Обнаружены по меньшей мере 2 фермента с инсу- линдеградирующей активностью. Одним из них является глутотион - инсулинтрансгидрогеназа - восстанавливающий фермент, который рас- щепляет дисульфидный связи, высвобождая интактные А - и В - цепи.
Идентифицированы также протеазы, инактивирующие инсулин, расщеп- ляя пептидные связи (Duckworth W.C. et all, 1980).
В почках происходит распад 15-20% инсулина. Почечный клиренс инсу- лина привлекает скорость клубочковой фильтрации, что указывает на элиминацию гормона из крови не только за счет фильтрации, но и за счет канальцевых механизмов. У больных с недостаточностью почек поглоще- ние инсулина в почках может снижаться до 9% (Rabkin R. et all, 1970).

А - клетки синтезирует глюкагон. В островках поджелудочной желе-зы человека они распределяются по всей площади островка. Хотя А - клетки островка поджелудочной железы были описаны M.A.Lane еще в
1907 году, но только в 1962 G.Baum и Coubi с помощью прямой флюорес- ценции установили, что глюкагон секретируется именно этими клетками.
S.H.Stoub с соавторами (1955) получили кристаллическую форму глюкаго- на, W.W.Bromer с соав. (1957) определили последовательность аминокис- лотных остатков в молекуле глюкагона свиньи. Оказалось, что молекула представляет собой полипептидную цепь, состоящую из 29 аминокислот- ных остатков, в которой N

Вернуться