План:
1. Введение
1.1. История вопроса, актуальность.
2. Характеристика современных антидотов
2.1. Краткая характеристика механизмов антидотного действия
2.1.1. Антидоты, связывающие токсикант (химические антагонисты)
2.1.1.1. Прямое химическое взаимодействие
2.1.1.2. Опосредованная химическая нейтрализация.
2.1.2. Биохимический антагонизм
2.1.3. Физиологический антагонизм.
2.1.4. Противоядия, модифицирующие метаболизм ксенобиотиков.
2.2. Применение противоядий
3. Разработка новых антидотов.
3.1. Оценка эффективности.
3.1.1. Опыты in vitro
3.1.2. Опыты in vivo.
3.2. Создание комплексных антидотных рецептур
3.3. Внедрение новых антидотов в практику
3.4. Перспективы, выводы.
Список источников
1.Введение
« Всякий, кто пьет это средство, выздоравливает,
 исключая тех, кому оно не помогает, и они умирают.
Поэтому ясно, что оно неэффективно
только в неизлечимых случаях. »
Гален
Современная фармакология динамична и отображает прогресс медико-биологических и фармацевтических наук. Ежегодно на фармацевтический рынок поступают десятки новых оригинальных лекарственных средств, сотни препаратов с новыми торговыми названиями в разнообразных лекарственных формах. По мере увеличения количества лекарственных средств все более усложняется оказание помощи пациентам. Необходимо помнить, что лекарственные средства наряду с терапевтическим действием могут вызвать целый ряд побочных эффектов. От тривиальных (легкая тошнота и рвота) до фатальных (апластическая анемия, анафилактический шок и другие, которые могут привести к гибели пациента). Смертность пациентов, находящихся на стационарном лечении, в результате побочного действия или передозировки лекарственного средства менее 1% (хроника ВОЗ). Однако, лекарственные препараты становятся легко доступными обычному потребителю, не имеющему медицинского образования, в результате чего около 5% случаев неотложной госпитализации, по поводу отравлений, связано с развитием побочных эффектов лекарственных веществ.
При отравлениях некоторыми лекарственными препаратами и различными химическими средствами проводится симптоматическая терапия, тогда как наиболее целесообразно применение антидотов для адекватной элиминации яда из организма. Антидоты предназначены для изменения кинетических свойств токсических веществ, их поглощения или удаления из организма, уменьшения токсического воздействия на рецепторы и в результате этого - улучшения функционального и жизненного прогноза отравлений. Специфические антидоты существуют всего для нескольких групп лекарственных веществ, также существуют еще две группы антидотов: антидоты, являющиеся фармакологическими антагонистами и антидоты, ускоряющие биотрансформацию яда в нетоксические метаболиты. По классификации предложенной Лужниковым Е.А. выделяют 4 основные группы антидотов:
1. Химические (токсикотропные) противоядия;
2. Биохимические (токсико-кинетические) противоядия;
3. Фармакологические (симптоматические) противоядия;
4. Антитоксические иммунопрепараты.
Развитие методов реанимации и симптоматической терапии внесло значительные изменения в тактику лечения острых отравлений и повысило роль антидотов в клинической токсикологии.
В клинической токсикологии, как и в других областях практической медицины, в качестве лечебных, используют симптоматические, патогенетические и этиотропные средства терапии (таблица 1). Поводом для введения этиотропных препаратов, является знание непосредственной причины отравления, особенностей токсикокинетики яда. Симптоматические и патогенетические вещества назначают, ориентируясь на проявления интоксикации, при этом одно и то же лекарство порой можно вводить отравленным совершенно разными токсикантами.
Таблица 1. НЕКОТОРЫЕ МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ПРИМЕНЯЕМЫХ ПРИ ОСТРЫХ ИНТОКСИКАЦИЯХ
СРЕДСТВА
НЕКОТОРЫЕ МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ
Этиотропные
А. Химический антагонизм
- нейтрализация токсиканта
Б. Биохимический антагонизм
- вытеснение токсиканта из связи с биосубстратом;
- другие пути компенсации, нарушенного токсикантом количества и качества биосубстрата
В, Физиологический антагонизм
- нормализация функционального состояния субклеточных биосистем (синапсов, митохондрий, ядра клетки и др.)
Г. Модификация метаболизма токсиканта
Патогенетические
- модуляция активности процессов нервной и гуморальной регуляции;
- устранение гипоксии; предотвращение пагубных последствий нарушений биоэнергетики;
- нормализация водно-электролитного обмена и кислотно-основного состояния;
- нормализация проницаемости гисто-гематических барьеров;
- прерывание патохимических каскадов, приводящих к гибели клеток и др.
Симптоматические
- устранение
боли
судорог
психомоторного возбуждения
- нормализация дыхания
- нормализация гемодинамики и др.
Специфичность лекарств, в отношении действующих токсикантов убывает в ряду: этиотропное - патогенетическое - симптоматическое средство. В такой же последовательности убывает эффективность применяемых средств. Этиотропные препараты, введенные в срок и в нужной дозе, порой практически полностью устраняют проявления интоксикации. Симптоматические средства устраняют лишь отдельные проявления отравления, облегчают его течение (Таблица 2).
Таблица 2. Различия ожидаемых эффектов от использования средств этиотропной, патогенетической и симптоматической терапии острых интоксикаций
Средства
Ожидаемый эффект
Примеры
Этиотропные
Ослабление или устранение всех проявлений интоксикации
Устранение (или полное предотвращение развития) признаков отравления цианидами при своевременном введении метгемоглобинообразователей (азотистокислого натрия, диметиламинофенола)
Патогенетические
Ослабление или устранение проявлений интоксикации, в основе которых лежит данный патогенетический феномен
Временное улучшение состояние (частичное устранение признаков гипоксии головного мозга) пораженных удушающими веществами (хлором) при ингаляции кислорода
Симптоматические
Ослабление или устранения отдельного проявления интоксикации
Устранение судорожного синдрома, вызванного фосфорорганическим соединением, с помощью больших доз диазепама
В токсикологии, термину этиотропное средство терапии, тождествен термин антидот (противоядие).
Антидотом (от Antidotum, "даваемое против") - называется лекарство, применяемое при лечении отравлений и способствующее обезвреживанию яда или предупреждению и устранению вызываемого им токсического эффекта (В.М. Карасик, 1961).
1.1. История вопроса.
В старой медицине многие болезни рассматривались как отравления, а потому эффективные против них лекарства называли антидотами. Под ядом обычно понимали всё, что вызывает болезни, в том числе неизвестные в те времена инфекции. Представления о механизмах действия ядов вплоть до конца 18 века также отличались от современных. Отравление рассматривали как результат механического повреждения органов невидимыми частицами яда. Представление о том, что существуют вещества, которые имеют невидимую остроту, ранящую живое тело, позже "подкрепилось" тем, что при микроскопировании различных солей обнаруживались кристаллы, имеющие форму мечей, копий и т.д. Такие представления побуждали использовать в качестве антидотов вещества, которые могли смягчить ядовитую остроту. Вот почему врачи так часто назначали смягчающие средства - жиры и слизи при отравлениях, например, мышьяком. Таким антидотам приписывали способность оказывать не только местное, но и благоприятное действие при резорбции.
Другое распространенное воззрение на отравление зиждилось на гуморальной теории патологии. В классификации ядов, предложенной ещё Галеном, различались группы охлаждающих, согревающих, вызывающих гниение ядов, а противоядиями против них считались вещества, которые по воззрениям гуморалистической теории могли восстановить нарушенное в организме равновесие качеств: теплое против холодного (бобровая струя - тёплое средство - против опия - средство холодное).
Бытовало представление, что противоядие должно изгонять яд из тела, поскольку нарушение здоровья вызывается некой болезнетворной, подлежащей удалению, материей. С этим представлением связано широкое использование лекарств, вызывающих рвоту потоотделение, слюнотечение. Важнейшим лечебным мероприятием на протяжение многих веков было кровопускание.
Следует упомянуть о противоядиях, которым столетиями приписывалась сказочная сила. Такими считались знаменитые териаки - антидоты средних веков и эпохи Возрождения. В состав териак входили многочисленные компоненты (до 200) самой невероятной природы. Способ их приготовления держался в секрете и требовал длительного времени, поскольку зелье должно было "настояться".
Современная история антидотов началась в XIX веке, когда с развитием химии и внедрением эксперимента в практику медицинских исследований, разработка этих средств встала на научную основу.
2. Характеристика современных антидотов
По сути, любой антидот - химическое вещество, предназначенное для введения до, в момент или после поступления токсиканта в организм, то есть коергист, обязательным свойством которого должен быть антагонизм к яду. Антагонизм никогда не бывает абсолютным и его выраженность существенным образом зависит от последовательности введения веществ, их доз, времени между введениями. Очень часто антагонизм носит односторонний характер: одно из соединений ослабляет действие на организм другого, но не наоборот. Так, обратимые ингибиторы холинэстеразы при профилактическом введении ослабляют действие фосфорорганических веществ, но фосфорорганические вещества не являются антагонистами обратимых ингибиторов. В этой связи антидоты внедряются в практику после тщательного выбора оптимальных сроков и доз введения на основе глубокого изучения токсикокинетики ядов и механизмов их токсического действия.
В настоящее время антидоты разработаны лишь для ограниченной группы токсикантов. В соответствии с видом антагонизма к токсиканту они могут быть классифицированы на несколько групп (таблица 3).
Таблица 3. Противоядия, используемые в клинической практике
Вид антагонизма
Противоядия
Токсикант
1.Химический
ЭДТА, унитиол и др.
Со-ЭДТА и др.
азотисто-кислый Na
амилнитрит
диэтиламинофенол
антитела и Fab-
фрагменты
 
тяжелые металлы
цианиды, сульфиды
-//-
-//-
 
гликозиды
ФОС
паракват
токсины
2.Биохимический
кислород
реактиваторы ХЭ
обратим. ингибит. ХЭ
пиридоксин
метиленовый синий
СО
ФОС
ФОС
гидразин
метгемоглобино-образователи
3.Физиологический
атропин и др.
аминостигмин и др.
 
сибазон и др.
флюмазенил
налоксон
ФОС, карбаматы
холинолитики, ТАД, нейролептики
ГАМК-литики
бензодиазепины
опиаты
4.Модификация
метаболизма
тиосульфат Na
ацетилцистеин
этанол
4-метилпиразол
цианиды
ацетаминофен
метанол, этиленгликоль
2.1. Краткая характеристика механизмов антидотного действия
Обычно выделяют следующие механизмы антагонистических отношений двух химических веществ:
1. Химический;
2. Биохимический;
3. Физиологический;
4. Основанный на модификации процессов метаболизма ксенобиотика.
Антидоты с химическим антагонизмом непосредственно связываются с токсикантами. При этом осуществляется нейтрализация свободно циркулирующего яда.
Биохимические антагонисты вытесняют токсикант из его связи с биомолекулами-мишенями и восстанавливают нормальное течение биохимических процессов в организме.
Физиологические антидоты, как правило, нормализуют проведение нервных импульсов в синапсах, подвергшихся атаке токсикантов.
Модификаторы метаболизма препятствуют превращению ксенобиотика в высокотоксичные метаболиты, либо, ускоряют биодетоксикацию вещества.
2.1.1. Антидоты, связывающие токсикант (химические антагонисты)
В ХIX в полагали, что сфера действия противоядий, основанных на способности химически взаимодействовать с токсикантом, ограничена. Считалось, что антидоты могут оказывать пользу только в тех случаях, когда яд ещё находится в кишечном канале, если же он успел проникнуть в кровеносную систему, то все средства подобного рода оказываются бесполезными. Лишь в 1945г, Томпсону и коллегам удалось создать средство, нейтрализующее токсикант во внутренних средах организма, и опровергнуть неверное предположение. Созданным препаратом был 2,3-димеркаптопропанол - Британский антилюизит (БАЛ).
В настоящее время антидоты с химическим антагонизмом широко используют в практике оказания помощи отравленным.
2.1.1.1. Прямое химическое взаимодействие
Антидоты этой группы непосредственно связываются с токсикантами. При этом возможны:
- химическая нейтрализация свободно циркулирующего токсиканта;
- образование малотоксичного комплекса;
- высвобождение структуры-рецептора из связи с токсикантом;
- ускоренное выведение токсиканта из организма за счет его "вымывания" из депо.
К числу таких антидотов относятся глюконат кальция, используемый при отравлениях фторидами, хелатирующие агенты, применяемые при интоксикациях тяжелыми металлами, а также Со-ЭДТА и гидроксикобаламин - антидоты цианидов. К числу средств рассматриваемой группы относятся также моноклональные антитела, связывающие сердечные гликозиды (дигоксин), ФОС (зоман), токсины (ботулотоксин).
Хелатирующие агенты - комплексообразователи (рисунок 1).

Рисунок 1. Структура некоторых комплексообразователей
К этим средствам относится большая группа веществ, мобилизующих и ускоряющих элиминацию из организма металлов, путем образования с ними водорастворимых малотоксичных комплексов, легко выделяющихся через почки (рисунок 2).

Рисунок 2. Механизм антидотного действия комплексообразователя (БАЛ) при отравлении металлами (Ме)
По химическому строению комплексообразователи классифицируются на следующие группы:
1. Производные полиаминполикарбоновых кислот (ЭДТА, пентацид и т.д.);
2. Дитиолы (БАЛ, унитиол, 2,3-димеркаптосукцинат);
3. Монотиолы (d-пенициламин, N-ацетилпенициламин);
4. Разные (десфериоксамин, прусская синь и т.д.).
Производные полиаминполикарбоновых кислот активно связывают свинец, цинк, кадмий, никель, хром, медь, марганец, кобальт. Дитиольные комплексообразователи используются для выведения из организма мышьяка, ртути, сурьмы, кобальта, цинка, хрома, никеля (таблица 4).
Таблица 4. Преимущественное сродство комплексообразователей к некоторым металлам
Комплексообразователь
Металл
Унитиол (БАЛ)
Hg, As, Sb, Co, Zn, Cr, Ni
Димеркаптоксуцинат
Hg, Pb
Д-пенициламин
Cu, Hg, Pb
Диэтилдитиокарбамат
Cu, Tl, Ni
ЭДТА
Pb, Cd, Ni, Cr, Cu, Mn, Co
Монотиольные соединения образуют менее прочные комплексы с металлами, чем дитиольные, но в отличии от последних всасываются в желудочно-кишечном тракте и потому могут назначаться через рот. Десфериоксамин избирательно связывает железо, а прусская синь (ферроцианат калия) - таллий.
Препараты, содержащие кобальт. Известно, что кобальт образует прочные связи с циан-ионом. Это дало основание испытать соли металла (хлорид кобальта) в качестве антидота при отравлении цианидами. Был получен положительный эффект. Однако неорганические соединения кобальта обладают высокой токсичностью, следовательно, малой терапевтической широтой, что делает сомнительной целесообразность их применение в клинической практике. Ситуация изменилась после того, как в опытах на животных была показана эффективность гидроксикобаламина для лечения отравлений цианистым калием. Препарат весьма эффективен, мало токсичен, но дорог, что потребовало поиска других соединений. Среди испытанных средств были: ацетат, глюконат, глутамат, гистидинат кобальта и кобальтовая соль ЭДТА. Наименее токсичным и эффективным оказался последний препарат (Paulet, 1952), который и используется в некоторых странах в клинической практике (рисунок 3).

Рисунок 3. Взаимодействие Со-ЭДТА с циан-ионом
Антитела к токсикантам. Для большинства токсикантов эффективные и хорошо переносимые антидоты не найдены. В этой связи возникла идея создания универсального подхода к проблеме разработки антидотов, связывающих ксенобиотики, на основе получения антител к ним. Теоретически такой подход может быть использован при интоксикациях любым токсикантом, на основе которого может быть синтезирован комплексный антиген (см. раздел "Иммунотоксичность"). Однако на практике существуют значительные ограничения возможности использования антител (в том числе моноклональных) в целях лечения и профилактики интоксикаций. Это обусловлено:
- сложностью (порой непреодолимой) получения высокоафинных иммунных сывороток с высоким титром антител к токсиканту;
- технической трудностью изоляции высокоочищенных IgG или их Fab-фрагментов (часть белковой молекулы иммуноглобулина, непосредственно участвующая во взаимодействии с антигеном);
- "моль на моль" - взаимодействием токсиканта и антитела (при умеренной токсичности ксенобиотика, в случае тяжелой интоксикации, потребуется большое количество антител для его нейтрализации);
- не всегда выгодным влиянием антител на токсикокинетику ксенобиотика;
- ограниченностью способов введения антител;
- иммуногенностью антител и способностью вызывать острые аллергические реакции.
В настоящее время в эксперименте показана возможность создания антидотов на рассматриваемом принципе в отношении некоторых фосфорорганических соединений (зоман, малатион, фосфакол), гликозидов (дигоксин), дипиридилов (паракват) и др. Однако в клинической практике препараты, разработанные на этом принципе, применяется, в основном, при отравлении токсинами белковой природы (бактериальные токсины, змеиные яды и т.д.).
2.1.1.2. Опосредованная химическая нейтрализация.
Некоторые вещества не вступают в химическое взаимодействие с токсикантом при введении в организм, но существенно расширяют ареал "немых" рецепторов для яда.
К числу таких противоядий относятся метгемоглобинообразователи - антидоты цианидов и сульфидов, в частности: азотистокислый натрий, амилнитрит, 4-метиламинофенол, 4-этиламинофенол (антициан) и др. Как и прочие метгемоглобинообразователи, эти вещества окисляют двухвалентное железо гемоглобина до трехвалентного состояния.
Как известно, основным механизмом токсического действия цианидов и сульфидов, попавших в кровь, является проникновение в ткани и взаимодействие с трехвалентным железом цитохромоксидазы, которая утрачивает при этом свою физиологическую активность (см. раздел "Механизм действия"). С железом, находящимся в двухвалентном состоянии (гемоглобин), эти токсиканты не реагируют. Если отравленному быстро ввести в необходимом количестве метгемоглобинообразователь, то образующийся метгемоглобин (железо трехвалентно) будет вступать в химическое взаимодействие с ядами, связывая их и препятствуя поступлению в ткани. Более того концентрация свободных токсикантов в плазме крови понизится и возникнут условия для разрушения обратимой связи сульфид- и/или циан-иона с цитохромоксидазой (рисунок 4).
 
Рисунок 4. Механизм антидотного действия метгемоглобинообразователей (NaNO2) при отравлении цианидами
2.1.2. Биохимический антагонизм
Токсический процесс развивается в результате взаимодействия токсиканта с молекулами (или молекулярными комплексами) - мишенями. Это взаимодействие приводит к нарушению свойств молекул и утрате ими специфической физиологической активности. Химические вещества, разрушающие связь "мишень-токсикант" и восстанавливающие тем самым физиологическую активность биологически значимых молекул (молекулярных комплексов) или препятствующие образованию подобной связи, могут использоваться в качестве антидотов.
Данный вид антагонизма лежит в основе антидотной активности кислорода при отравлении оксидом углерода, реактиваторов холинэстеразы и обратимых ингибиторов холинэстеразы при отравлениях ФОС, пиридоксальфосфата при отравлениях гидразином и его производными.
Кислород используют при интоксикациях различными веществами, однако специфическим противоядием он является для оксида углерода. Оксид углерода (угарный газ) имеет высокое сродство к двухвалентному железу гемоглобина, с которым образует прочный, хотя и обратимый комплекс - карбоксигемоглобин. Карбоксигемоглобин не способен осуществлять кислородтранспортные функции. Кислород конкурирует с оксидом углерода за связь с гемоглобином и при высоком парциальном давлении вытесняет его:

Соотношение между содержанием карбоксигемоглобина в крови и парциальным давлением О2 и СО выражается уравнением Холдена:
СОHb/О2Hb = (m)pCO/pO2
В силу высокого сродства гемоглобина к СО (в 240 раз выше, чем к О2) требуется высокое содержание кислорода во вдыхаемом воздухе для того, чтобы быстро снизить содержание карбоксигемоглобина в крови. Выраженный эффект может быть получен при гипербарической оксигенации:
- 21% О2 во вдыхаемом воздухе = 0,3 мл О2 / 100 мл крови
- 100% О2 во вдыхаемом воздухе = 2 мл О2 / 100 мл крови
- 2 АТМ О2 во вдыхаемом воздухе = 4,3 мл О2 / 100 мл крови
Поскольку СО связывается не только с гемоглобином, но и с миоглобином сердечной мышцы, тканевыми цитохромами, полагают, что эффект Холдена справедлив и для этих рецепторов СО.
Реактиваторы холинэстеразы. Фосфорорганические соединения, к которым относятся некоторые боевые отравляющие вещества, инсектициды, лекарственные препараты, являются конкурентными ингибиторами холинэстераз. При легких интоксикациях этими веществами активность энзимов угнетена более чем на 50%, а при тяжелых - более, чем на 90%. Инактивация холинэстераз приводит к накоплению в крови и тканях отравленного ацетилхолина, который, действуя на холинорецепторы нарушает нормальное проведение нервных импульсов в холинэргических синапсах. Взаимодействие ФОС с активным центром фермента проходит в два этапа. На первом (продолжительностью для разных ФОС от нескольких минут до часов) - образующийся комплекс обратим. На втором, он трансформируется в прочный необратимый комплекс ("старение" фосфорилированной холинэстеразы). Существуют вещества, в частности, содержащие оксимную группу в молекуле (рисунок 5), способные разрушать обратимый комплекс ФОС-энзим (первый этап взаимодействия), т.е. дефосфорилировать холинэстеразу. Оксимы, с успехом используемые в клинической практике оказания помощи отравленным ФОС: пралидоксим (2ПАМ), дипироксим (ТМБ-4), токсогонин (LuH6) и др., - получи название реактиваторы холинэстеразы. Эти препараты малоэффективны при интоксикациях веществами, вызывающими быстрое "старение" ингибированного энзима (зоман), и практически не эффективны при отравлении карбаматами - обратимыми ингибиторами холинэстеразы.

Рисунок 5. Структура некоторых реактиваторов холинэстеразы (А) и схема механизма их антидотного действия (Б). Е - холинэстераза
По некоторым данным оксимы способны вступать в химическую реакцию со свободно циркулирующими в крови ФОС, а следовательно выступать и в качестве химических антагонистов токсикантов.
Обратимые ингибиторы холинэстеразы. С целью профилактики отравления ФОС, в конечном итоге необратимо связывающихся с холинэстеразой (см. выше), используют другую группу ингибиторов фермента, образующих с его активным центром обратимый комплекс. Эти вещества, относящиеся к классу карбаматов (рисунок 6), также являются высоко токсичными соединениями. Но при использовании с профилактической целью в рекомендуемых дозах (угнетение активности холинэстеразы на 50 - 60%) совместно с холинолитиками (см. ниже) они существенно повышают резистентность организма к ФОС. В основе защитного действия карбаматов лежит способность "экранировать" активный центр холинэстеразы (самим обратимым ингибитором и избыточным количеством субстрата - ацетилхолина, накапливающимся в синаптической щели) от необратимого взаимодействия с ФОС. В качестве компонентов защитных рецептур могут быть использованы такие вещества, как физостигмин, галантамин, пиридостигмин, аминостигмин и др. Наибольшей активностью обладают вещества, способные проникать через гематоэнцефалический барьер.

Рисунок 6. Структура обратимых ингибиторов холинэстеразы
Приридоксин. При тяжелом остром отравлении гидразином и его производными в тканях резко снижается содержание пиридоксальфосфата. В основе эффекта лежит способность гидразина вступать во взаимодействие с альдегидной группой пиридоксаля с образованием пиридоксальгилразона (рисунок 7).

Рисунок 7. Схема взаимодействия пиридоксаля с гидразином
Пиридоксальгидразон является конкурентным ингибитором пиридоксалькиназы, фармента, активирующего процесс фосфорилирования пиридоксаля. Пиридоксальфосфат - кофактор более 20 энзимов, активность которых, при интоксикации гидразином, также существенно снижается. Среди них трансаминазы, декарбоксилазы аминокислот, аминоксидазы и др. Особенно страдает обмен ГАМК - тормозного нейромедиатора ЦНС. Пиридоксин - антагонист гидразина в действии на организм. При введении в организм отравленного с лечебной целью, это вещество, превращаясь в пиридоксаль, может вытеснять пиридоксальгидразон из связи с пиридоксалькиназой, восстанавливая её активность. В итоге нормализуется содержание пиридоксальфосфата в тканях, устраняются многие неблагоприятные эффекты гидразина, в частности судорожный синдром.
Метиленовый синий. Еще одним примером биохимического антагониста является метиленовый синий, используемый при интоксикациях метгемоглобинообразователями. Этот препарат при внутривенном введении в форме 1% раствора увеличивает активность НАДН-зависимых метгемоглобинредуктаз и, тем самым, способствует понижению уровня метгемоглобина в крови отравленных. Необходимо помнить, что при введении в избытке метиленовый синий сам может стать причиной метгемоглобинообразования.
2.1.3. Физиологический антагонизм.
Механизм действия многих токсикантов связан со способностью нарушать проведение нервных импульсов в центральных и периферических синапсах (см. разделы "Механизм действия", "Нейротоксичность"). В конечном итоге, не смотря на особенности действия, это проявляется либо перевозбуждением либо блокадой постсинаптических рецепторов, стойкой гиперполяризацией или деполяризацией постсинаптических мембран, усилением или подавлением восприятия иннервируемыми структурами регулирующего сигнала. Вещества, оказывающие на синапсы, функция которых нарушается токсикантом, противоположное токсиканту действие, можно отнести к числу антидотов с физиологическим антагонизмом. Эти препараты не вступают с ядом в химическое взаимодействие, не вытесняют его из связи с ферментами. В основе антидотного эффекта лежат: непосредственное действие на постсинаптические рецепторы или изменение скорости оборота нейромедиатора в синапсе (ацетилхолина, ГАМК, серотонина и т.д.).
Впервые возможность использовать противоядия с таким механизмом действия была установлена Шмидебергом и Коппе (1869), выделившими из мухомора мускарин и показавшими, что эффекты алкалоида противоположны, вызываемым в организме атропином и, что атропин предупреждает и устраняет симптомы мускаринового отравления. Позже стало известно, что атропин ослабляет токсические эффекты, вызываемые также пилокарпином и физостигмином, а последний, в свою очередь, может ослабить эффекты, вызываемые токсическими дозами атропина. Эти открытия послужили основанием для становления учения о "физиологическом антагонизме ядов" и "физиологических противоядиях". Понятно, что специфичность физиологических антидотов ниже, чем у веществ с химическим и биохимическим антагонизмом. Практически любое соединение, возбуждающее проведение нервного импульса в синапсе, будет эффективно в той или иной степени при интоксикациях веществами, угнетающими проведение импульса, и наоборот. Так, холинолитики оказываются достаточно эффективными при отравлении большинством холиномиметиков, а холиномиметики, в свою очередь, могут быть использованы при отравлениях антихолинергическими токсикантами. При этом твердо установлено: выраженность наблюдаемого антагонизма конкретной пары токсиканта и "противоядия" колеблется в широких пределах от очень значительной, до минимальной. Антагонизм никогда не бывают полным. Это обусловлено:
- гетерогенностью синаптических рецепторов, на которые воздействуют токсикант и противоядие;
- неодинаковым сродством и внутренней активностью веществ в отношении различных субпопуляцый рецепторов;
- различиями в доступности синапсов (центральных и периферических) для токсикантов и противоядий;
- особенностями токсико- и фармакокинетики веществ.
Чем в большей степени в пространстве и времени совпадает действие токсиканта и антидота на биосистемы, тем выраженнее антагонизм между ними.
В качестве физиологических антидотов в настоящее время используют (рисунок 8):
- атропин и другие холинолитики при отравлениях фосфорорганическими соединениями (хлорофос, дихлофос, фосфакол, зарин, зоман и др.) и карбаматами (прозерин, байгон, диоксакарб и др.);
- галантамин, приридостигмин, аминостигмин (обратимые ингибиторы ХЭ) при отравлениях атропином, скополамином, BZ, дитраном и другими веществами с холинолитической активностью (в том числе трицикличесмкими антидепрессантами и некоторыми нейролептиками);
- бензодиазепины, барбитураты при интоксикациях ГАМК-литиками (бикукуллин, норборнан, бициклофосфаты, пикротоксинин и др.);
- флюмазенил (антагонист ГАМКА-бензодиазепиновых рецепторов) при интоксикациях бензодиазепинами;
- налоксон (конкурентный антагонист опиоидных µ -рецепторов) - антидот наркотических аналгетиков.
Механизмы действия физиологических антидотов определяются их фармакологической активностью (см. соответствующие разделы руководств по фармакологии). Однако дозы и схемы применения веществ в качестве антидотов порой существенно отличаются от рекомендуемых к применению при других видах патологии. Так, предельная суточная доза атропина для взрослого человека составляет 1 мг. При тяжелых интоксикациях ФОС препарат иногда приходится вводить длительно, внутривенно в суммарной дозе более 100 мг в сутки.

Рисунок 8. Структура некоторых противоядий
2.1.4. Противоядия, модифицирующие метаболизм ксенобиотиков.
Как известно многие ксенобиотики подвергаются в организме метаболическим превращениям. Как правило, это сопряжено с образованием продуктов, значительно отличающихся по токсичности от исходных веществ, как в сторону её уменьшения, так, порой, и в сторону увеличения. Ускорение метаболизма детоксицируемых ксенобиотиков и угнетение превращения веществ, подвергающихся биоактивации - один из возможных подходов к разработке противоядий. В качестве средств, модифицирующих метаболизм, могут быть применены препараты, изменяющие активность ферментов первой и второй фаз метаболизма: индукторы и ингибиторы микросомальных ферментов, активаторы процессов конъюгации, а также вещества, модифицирующие активность достаточно специфично действующих энзимов, и потому активных лишь при интоксикациях вполне конкретными веществами.
Используемые в практике оказания помощи отравленным препараты могут быть отнесены к одной из следующих групп:
А. Ускоряющие детоксикацию.
- тиосульфат натрия - применяется при отравлениях цианидами;
- бензанал и другие индукторы микросомальных ферментов - могут быть рекомендованы в качестве средств профилактики поражения фосфорорганическими отравляющими веществами;
- ацетилцистеин и другие предшественники глутатиона - используются в качестве лечебных антидотов при отравлениях дихлорэтаном, некоторыми другими хлорированными углеводородами, ацетаминофеном.
Б. Ингибиторы метаболизма.
- этиловый спирт, 4-метилпиразол - антидоты метанола, этиленгликоля.
Тиосульфат натрия. Установлено. Что одним из путей превращений цианидов в организме является образование роданистых соединений при взаимодействии с эндогенными серусодержащими веществами. Образующиеся роданиды, выделяющиеся из организма с мочой, примерно в 300 раз менее токсичны, чем цианиды.

Рисунок 9. Предполагаемые механизмы образования роданистых соединений в организме отравленных цианидами
Истинный механизм образования роданистых соединений до конца не установлен (рисунок 9), но показано, что при введении тиосульфата натрия скорость процесса возрастает в 15 - 30 раз, что и является обоснованием целесообразности использования вещества в качестве дополнительного антидота (помимо препаратов, рассмотренных выше) при отравлениях цианидами.

Ацетилцистеин
Ацетилцистеин. Известно, что некоторые вещества метаболизируют с образованием реактивных промежуточных продуктов, взаимодействием которых с биомолекулами и обусловлено их токсическое действие. К числу таковых, в частности, относится ацетаминофен. Токсический процесс проявляется центролобулярным некрозом клеток печени с последующим развитием фиброза. Установлено, что одним из механизмов связывания активных промежуточных продуктов вещества является взаимодействие с глутатионом и другими содержащими серу молекулами (рисунок 10). В этой связи для профилактики поражения печени при отравлении ацетаминофеном рекомендуют назначать предшественники глутатиона и отдельные тиолы, такие как L-цистеин, цистеамин и ацетилцистеин.

 
Рисунок 10. Схема метаболизма ацетаминофена
Этиловый спирт. 4-метилпиразол. В организме человека спирты, и, в частности, метиловый и этиленгликоль, под влиянием ферментов алкогольдегидрогеназы и альдегиддегидрогеназы превращаются в соответствующие альдегиды, а затем кислоты. Эти продукты метаболизма обладают относительно высокой токсичностью. Именно с их накоплением в организме отравленных связывают пагубные последствия интоксикации метанолом и этиленгликолем (рисунок 11)

Рисунок 11. Схема метаболизма метилового спирта при участии алкогольдегидрогеназы (АДГ) и альдегиддегидрогеназы (АлДГ)
С целью предупреждения образования в органах и тканях токсичных продуктов метаболизма спиртов рекомендуют применение либо ингибиторов АДГ (4-метилпирозол) либо этилового спирта, имеющего большее сродство к энзимам, чем токсичные спирты, и образующего в ходе биопревращения продукты, усваиваемые тканями (ацетат-ион).
2.2. Применение противоядий
Поскольку любой антидот это такое же химическое веществ, как и токсикант, против которого его применяют, как правило, не обладающее полным антагонизмом с токсикантом, несвоевременное введение, неверная доза противоядия и некорректная схема могут самым пагубным образом сказаться на состоянии пострадавшего. Попытки коррегировать рекомендуемые способы применения антидотов ориентируясь на состояние пострадавшего у его постели допустимы только для высококвалифицированного специалиста, имеющего большой опыт использования конкретного противоядия. Наиболее частая ошибка, связанная с применением антидотов, обусловлена попыткой усилить их эффективность, повышая вводимую дозу. Такой подход возможен лишь при применении некоторых физиологических антагонистов, но и здесь имеются жесткие ограничения, лимитируемые переносимостью препарата. В реальных условиях, как и для многих других этиотропных препаратов, схема применения антидотов предварительно отрабатывается в эксперименте, и лишь затем рекомендуется практическому здравоохранению. Отработка правильной схемы применения препарата является важнейшим элементом разработки и выбора эффективного противоядия. Поскольку некоторые виды интоксикации встречаются нечасто,