Нитроны, как класс соединений, привлекают внимание исследователей на протяжении последних нескольких десятилетий. Это выражается в постоянном поиске новых методов синтеза нитронов, синтезе новых, ранее недоступных представителей этого класса соединений и выявлении структур, обладающих теми или иными практически полезными свойствами и представляющих потенциальный интерес для использования в различных прикладных областях знания.
Традиционно, нитроны широко используются как исходные соединения в разнообразных синтетических стратегиях.1,2 Нитроны находят применение в качестве светочувствительных компонентов различных материалов,3 стабилизаторов красителей и полимеров.4 Кроме того, нитроны обладают широким спектром биологической активности5 и ингибируют радикальные процессы в живых объектах.6 Широта областей применения нитронов делает поиск новых методов синтеза представителей этого класса соединений актуальной синтетической задачей. Сюда же можно отнести и поиск методов химической модификации уже известных представителей этого класса, с целью получения новых производных, содержащих, в частности, различные заместители у ?-атома углерода нитронной группы.
В последние годы в Лаборатории азотистых соединений НИОХ СО РАН разрабатывается новый подход к синтезу ?-замещенных нитронов, основанный на обращении традиционной (электрофильной) реакционной способности альдонитронов. Из литературы известно, что метиновый атом водорода в альдонитронах обладает достаточно высокой кислотностью и может быть отщеплён сильным основанием7 с образованием карбаниона, стабилизированного индуктивным эффектом постоянно действующего диполя N-оксидной группы. 8
Карбанионы такого типа в литературе принято называть дипольно-стабилизированными карбанионами.9 Реакции металлированых альдонитронов с электрофильными реагентами позволили бы синтезировать ряд новых, ранее неизвестных соединений данного класса, отличающихся заместителями у ?-атома углерода нитронной группы, и расширили бы представления об этом классе соединений в целом. До начала работ Лаборатории азотистых соединений в литературе отсутствовали данные об использовании данного подхода с целью химической модификации соединений, содержащих альдонитронный фрагмент.
Недавно было показано, что альдонитроны ряда 3-имидазолин-3-оксида, пирролин-1-оксида, 2Н-имидазол-1-оксида и 2Н-имидазол-1,3-диоксида металлируются литийдиизопропиламидом и вторичным бутиллитием и вступают далее в реакцию с электрофильными реагентами, в частности, с карбонильными соединениями ( альдегидами и кетонами).10
Данная работа является продолжением исследования реакций литиированных производных нитронов с электрофильными реагентами.
Цель представленной работы
* на примере циклических альдонитронов различного стороения изучить синтетические возможности данного подхода к синтезу ?-замещённых нитронов и его ограничения.
В представленной дипломной работе были изучены реакции ?-литиированных производных циклических альдонитронов с ?,?-ненасыщенными карбонильными соединениями, N,N-дизамещенными амидами, хлорангидридами кислот, алкилгалогенидами. Кроме того, была исследована возможность использования данного подхода для синтеза нитронов, содержащих связь ?-углерод-гетероатом. В литературе описано всего лишь несколько примеров синтеза нитронов такого типа. В работе также была исследована возможность использования 5,5-диметилпирролин-1-оксида, содержащего, наряду с альдонитронной группой, активную метиленовую группу, в последовательности реакций литиирование - электрофильное замещение, и подобраны условия селективного проведения реакции по альдонитронной группе.
Поскольку до последнего времени одним из наиболее распространенных подходов к модификации соединений, содержащих нитронную группу, являлся подход, основанный на реакциях нитронов с нуклеофильными реагентами, первый литературный обзор будет посвящен превращениям именно такого типа.
Поскольку один из разделов дипломной работы посвящён синтезу нитронов, содержащих, в частности, связь ?-углерод-металл, целью написания второго литературного обзора является попытка раскрыть синтетические возможности полученных нами соединений.
1. Реакции нитронов с нуклеофильными реагентами. (Литературный обзор).
Термин “Нитрон” произведён от выражения “nitrogen ketone”, чтобы подчёркнуть сходство в химическом поведении нитронов и карбонильных соединений.11
Действительно, из рассмотрения электронных строения нитронов с точки зрения резонанса можно видеть определённое сходство между крайними структурами б нитронов и карбонильных соединений.12 Исходя из такого рассмотрения, можно сделать предположение, что для нитронной, как и для карбонильной группы, должны быть характерны реакции нуклеофильного присоединения по схеме:
1.1 Реакции с С-нуклеофилами.
1.1.1 Реакции с Mg-органическими соединениями.
Первое сообщение о присоединении реактивов Гриньяра к нитронам было сделано в 1911 году итальянскими исследователями.13
Дальнейшие исследования показали, что присоединение нуклеофилов к нитронам является общей реакцией и имеет большое синтетическое значение.
Альдонитроны легко присоединяют металлоорганические соединения с образованием производных гидроксиламина. Так, пирролин-1-оксид 1 реагирует с метилмагнийиодидом с образованием гидроксиламина 1а, последующее мягкое окисление которого приводит к ?-кетонитрону 2. При этом образование изомерного альдонитрона 3 не наблюдается.14
Присоединение реактива Гриньяра к замещённым нитронам типа 4 приводит к образованию пространственно-затруднённого производного гидроксиламина 5, окисление которого приводит к стабильному нитроксильному радикалу 6. Часто окисление происходит настолько легко, что нитроксильный радикал является основным продуктом реакции и гидроксиламин не удаётся выделить вообще.15
В настоящее время реакции нитронов с металлоорганическими соединениями являются одним из наиболее удобных методов синтеза нитроксильных радикалов различной структуры.16,17,18
Нуклеофильная атака по атому углерода нитронной группы происходит со стороны менее объёмного заместителя, поэтому в реакционной смеси преобладает изомер с транс расположением заместителей 7. Меняя порядок введения заместителей, удаётся получить и цис-изомер 8.9
1.1.2. Реакции с Li – органическими соединениями.
Хотя Li – органические соединения являются более реакционоспособными в реакциях нуклеофильного присоединения, их не используют в случае
?-метилнитронов, т.к. литийорганические соединения проявляют свои основные свойства, литиируя метилнитронную группу. Так, основным продуктом взаимодействия нитрона 9 с СН3Li является продукт, образующийся в результате нуклеофильного присоединения металлированного нитрона 10 к нитронной группе неметаллированной молекулы 11.19
При взаимодействии ?-этилнитронов с литийорганическими соединениями продуктов металлирования нитронов не наблюдается, что связано, видимо, с меньшей кислотностью атома водорода метиленовой группы.20
Производные тетрагидрооксазин-N-оксида 12 способны к присоединению одного или двух молей алкиллития с образованием циклического 13 или ациклического 14 производного гидроксиламина. Последующее окисление в системе Сu2+/О2 позволило авторам17 получить соответствующие нитроксильные радикалы 15 и 16.
В отличие от литийорганических соединений, взаимодействие 12 с метилмагнийиодидом приводит к образованию неразделимой смеси продуктов. 17
1.1.3. Реакции пространственно-затруднённых нитронов с металлоорганическими реагентами.
При взаимодействии магнийорганических соединений с пространственно-затруднёнными нитронами - производными 3-имидазолин-3-оксида, наряду с образованием продуктов присоединения по атому углерода нитронной группы, возможен процесс дезоксигенирования нитронной группы.21
При переходе от CH3MgI к PhLi выход продукта дезоксигенирования 19 снижается с 75 до 8 %, в то время как выход продукта присоединения 18 возрастает с 7 до 60 %.
Взаимодействие магнийорганических соединений с нитроном 20 ряда 3-имидазолин-3-оксида, содержащем в составе цикла нитроксильную группу, происходит с затрагиванием радикального центра.22 При этом образуются продукты восстановления нитроксильной группы 1-гидрокси-3-имидазолин-3-оксид 21 и 1-метоксизамещённое производное 3-имидазолин-3-оксида 22.22
При использовании избытка реактива Гриньяра соединения 21 и 22 подвергаются дальнейшим превращениям. Метоксипроизводное 22 присоединяет реактив Гриньяра по нитронной группе с образованием 1-метокси-3-гидроксиимидазолидина 25, который легко окисляется в нитроксильный радикал 26. Соединение 21 реагирует с реактивом Гриньяра с раскрытием гетероцикла и приводит к продукту, которому была приписана структура гидроксиламинооксима 23, окисление которого избытком двуокиси свинца приводит к нитроксильному радикалу 24. Образование соединения 24 можно объяснить схемой, согласно которой при действии реактива Гриньяра на соединение 21 происходит отщепление протона от гидроксиламиногруппы с образованием аниона 27 и последующее раскрытие цикла с образованием оксиминонитрона 27a. Присоединение реактива Гриньяра по нитронной группе соединения 27a и гидролиз магниевой соли приводит к гидроксиламинооксиму 24.
1.1.4 Реакции металлоорганических соединений с нитронами, содержащими другие функциональные группы.
Если в молекуле субстрата наряду с нитронной группой имеется другая функциональная группа, способная реагировать с нуклеофильными реагентами, то строение конечного продукта будет определяться относительной скоростью нуклеофильного присоединения.
Так, в случае 2,5,5-триметил-3-оксопирролин-1-оксида 28 присоединение происходит исключительно по карбонильной группе - продуктом реакции будет только 2,5,5-триметил-3-гидрокси-3R-пирролин-1-оксид 29. В случае, когда R = t-Bu, выход составляет 92 %, а когда R = Ph - 84 %.23
При изучении реакций магнийорганических соединений с 2-цианонитроном 30 было обнаружено, что в отсутствии пространственных затруднений со стороны заместителей в третьем положении пирролинового цикла, присоединение реактива Гриньяра происходит лишь по нитронной группе. Гидролиз продукта реакции присоединения 31 происходит с отщеплением MgICN и приводит к образованию ?-метилнитрона 32.24
В случае 3,3,5,5-тетраметил-2-циано-пирролин-1-оксида 33, содержащего объемные гем-метильные группы в третьем положении цикла, реакция проходит лишь по нитрильной группе и приводит к образованию ?-кетоннитрона 34.
1.1.5. Реакции с анионами С-Н кислот.
Реакции нитронов с активными СН-кислотами в присутствии оснований позволяют с высокими выходами получать продукты нуклеофильного присоединения по нитронной группе.25, 26, 27
Очень интересной и полезной с точки зрения синтеза природных соединений является реакция нитрона 38 с енолятом лития 39, генерируемым “in situ” из триметилсилиленолового эфира и метиллития, приводящая к образованию продукта нуклеофильного присоединения по нитронной группе 40. Продукт 40 претерпевает дальнейшую циклизацию с образованием изоксазолидиновой гетероциклической системы 41.28
Альдонитроны легко присоединяют цианид-анион с образованием производных гидроксиламина, которые в случае ациклических нитронов самопроизвольно дегидратируются.29 В случае пирролин-1-оксида 42 продукт присоединения 43 может быть выделен. Циангидроксиламин 43 окисляется до цианонитрона 45, который в условиях щелочного гидролиза образует смесь карбоновой 46 и гидроксамовой 47 кислот.
При проведении реакции в кислой среде возможно присоединение молекулы синильной кислоты.30 Продуктом реакции является гидроксиламин 43, окисление которого приводит к получению ?-цианонитрона 45.
Недавно был разработан метод активации нитронов, позволяющий вводить их в реакцию с такими низкореакционноспособными С-нуклеофилами, как индолы.31 Длительное кипячение в органических растворителях нитрона 35 и индола 36 не приводит к образованию продуктов присоединения по нитроннной группе. Проведении реакции в присутствии (CH3)3SiCl позволяет получить продукт реакции 37 с выходом около 80 %. 31
Активирующее действие триметилсилилхлорида объясняют его взаимодействием по атому кислорода нитронной группы, что способствует увеличению положительного заряда на ?-атоме углерода нитронной группы и повышает, таким образом, его электрофильность.
1.2 Присоединение нуклеофильных реагентов к хиральным нитронам
Присоединение нуклеофилов к хиральным нитронам позволяет получать оптически чистые гидроксиламины 49, которые могут быть использованы в синтезе природных соединений.32 Авторами данной работы на многочисленных примерах показано, что присоединение нуклеофильных реагентов к хиральным нитронам 48 происходит диастереоселективно.32
Соотношение продуктов син- и анти-присоединения зависит от условий реакции. Авторы показали, что в обычных условиях образуется продукт син-присоединения, но использовании кислот Льюиса (AlCl3, BF3?Et2O и др.) позволяет изменить направление реакции в сторону анти- присоединения 50.
Таблица 1.
Кислота Льюиса Время реакции Соотношение продуктов присоединения
Анти Син
Без к-ты 30 мин 95 5
Et2AlCl 1 час 4 96
1.3 Взаимодействие с элеметоорганическими соединениями.
Нуклеофильное присоединение к нитронам элементоорганических соединений приводит к образованию связи ?-углерод-гетероатом.
Обнаружено, что в нейтральной среде (в метаноле) происходит нуклеофильное присоединение P(OMe)3 к нитрону 51, что приводит к фосфороорганическому соединению 52, а в уксусной кислоте происходит дезоксигенирование нитрона 53 - продуктом реакции является имин 54.33
Одним из общих подходов к синтезу ?-алкоксинитронов является реакция окислительного алкоксилирования.34 Так, реакция 1,2,2,5,5-пентаметил-3-имидазолин-3-оксида с метанолом в присутствии PbO2 приводит к образованию ?-метоксинитрона 56. Однако, реакцию не всегда удаётся остановить на стадии образования ?-метоксинитрона, и тогда конечным продуктом реакции является нитроксильный радикал 57.
Механизм этой реакции до конца не выяснен, однако, одним из вариантов является нуклеофильное присоединение метилат-аниона к нитронной группе.35
В литературе имеется также сообщение о присоединении гидрида германия.36
Таким образом, реакции нуклеофильных реагентов с нитронами является довольно распространенным методом модификации соединений, содержащих нитронную группу. Однако, в ряде случаев, данная реакция сопровождается дальнейшими превращениями промежуточно образующихся аддуктов, что ограничивает её синтетические возможности. Кроме того, данный метод не даёт возможности широко варьировать структуру заместителей, вводимых к ?-атому углерода нитронной группы. Наиболее часто используемыми реагентами являются C-нуклеофилы. Использование данного подхода для образования связи ?-углерод-гетероатом ограничено лишь несколькими единичными случаями, что существенно ограничивает синтетический потенциал данного метода.
***
В качестве объектов исследования в данной работе были использованы следующие циклические альдонитроны: 1,2,2,5,5 пентаметил-3-имидазолин-3-оксид 58, 3,3,5,5-тетраметилпирролин-1-оксид 59, 2,2,5,5-тетраметил-3-имидазолин-3-оксид 60, 3,3-диметил-3,4-дигидроксиизохинолин-2-оксид 61 и 5,5-диметилпирролин-1-оксид 62.
2. Взаимодействие ?-литиированных альдонитронов с С-электрофилами.
2.1. Взаимодействие с ,-ненасыщенными карбонильными соединениями.
Ранее было показано,10 что литиирование циклических альдонитронов и последующая реакция с карбонильными соединениями приводит к продуктам присоединения по карбонильной группе. В реакцию были введены алифатические, ароматические, и гетероциклические альдегиды и кетоны.
В литературе описан единственный пример реакции ?-литиированного производного альдонитрона ряда 3-имидазолин-3-оксида с ,-ненасыщенным карбонильным соединением – метилвинилкетоном.10
В данной работе нами было исследовано взаимодействие -литиированных производных циклических альдонитронов с различными ,-ненасыщенными карбонильными соединениями.
Так при взаимодействии литиированного производного альдонитрона 58 с окисью мезитила из реакционной смеси с выходом 92 % был выделен маслообразный продукт. В спектре ЯМР 1Н полученного соединения наряду с сигналами протонов 8 метильных групп, наблюдается характерный сигнал винильного атома водорода при 5.14 м.д. и атома водорода ОН группы при 7.85 м.д.. На основании полученных спектральных данных и данных элементного анализа полученному соединению была приписана структура 2-(1,2,2,5,5-пентаметил-3-имидазолин-3-оксид-4-ил)-бут-3-ен-2-ола 63.
.
Аналогичное взаимодействие в указанных выше условиях альдонитрона 59 - производного пирролин-1-оксида с окисью мезитила приводит к образованию 2-(2,2,4,4-тетраметилпирролин-1-оксид-2-ил)-бут-3-ен-2-ола 64 с выходом 83%.
Литиирование альдонитрона 58 s-BuLi при -70 0С и последующая обработка раствором кумарина в диэтиловом эфире приводит к образованию соединения с ярко выраженной кислотной природой: продукт реакции не удалось проэкстрагировать из водной фазы при pH 10-11, образующейся при разложении реакционной среды водой. Подкисление реакционной среды уксусной кислотой до pH 3 приводит к изменению цвета реакционной смеси с интенсивного малинового до жёлтого. Экстракция из подкисленного раствора и последующая отгонка растворителя позволяет получить хроматографически чистый продукт жёлтого цвета.
В ИК-спектре полученного соединения, записанного в растворе СНCl3, наблюдается полоса при 3254 см-1, отнесённая к валентным колебаниям ОН группы,
а также полосы колебаний при 1576, 1597, 1612 и 1640 см-1. Поскольку эта область характерна для валентных колебаний карбонильной группы, сопряженной с кратной связью, валентных колебаний нитронной группы и С=С связей ароматического кольца, однозначное отнесение полос колебаний затруднено.
В спектре ЯМР 1Н полученного соединения, наряду с сигналами протонов геминальных метильных групп имидазолинового цикла и группы N-CH3 при 1.4, 1.5 и 2.4 м.д. соответственно, наблюдаются сигналы ароматических протонов в областях 7.6 – 7.9 м.д. и 7.1-7.5 м.д. Мультиплет с центром при 8.00 м.д., представляющий собой АВ-систему, был отнесен к резонансу протонов фрагмента H-C=C-H, а уширенный сигнал в области 7.6-7.8 м.д. был отнесён к резонансу протона ОН-группы.
На основании полученных спектральных данных и данных элементного анализа полученному соединению была приписана структура 3-(2-гидроксифенил)-1-(1,2,2,5,5-пентаметил-3-имидазолин-3-оксид-4-ил)-пропенона 65. Таким образом, реакция с кумарином проходит по типу 1,2-нуклеофильного присоединения по карбонильной группе.
В спектре ЯМР 13С полученного соединения наблюдается, в частности, характерный сигналы при 182.22 м.д., отнесённый к резонансу атома углерода карбонильной группы, сигнал фенольного атома углерода при 157.35 м.д. и сигнал при 141.65 м.д. атома углерода нитронной группы. Отнесение сигналов атомов углерода ароматической системы и двойной связи было сделано на основании сравнения спектра со спектром ЯМР 13С 4-(2 гидроксифенил)-3-бутен-2-она 66.
В спектре ЯМР 1Н полученного соединения наблюдается спин-спиновое взаимодействие протонов группы Н-С=С-Н с константой ССВ 16 Гц. Такая величина константы ССВ характерна для группы Н-С=С-Н с транс-расположением атомов водорода,37 и, следовательно, в полученном соединении заместители находятся в транс-положении относительно двойной связи. Константа ССВ для цис-,-ненасыщенных карбонильных соединений, например, для кумарина, составляет 12 Гц.38 Наличие полосы колебаний в ИК спектре при 977 см-1, характерной для соединений с транс-расположением атомов водорода при двойной связи, также свидетельствует о транс-конфигурации двойной связи в полученном соединении 65. 39
Изменение конфигурации двойной связи может происходить как после присоединения нуклеофильного реагента к сопряжённой карбонильной группе, так и во время обработки реакционной смеси кислотой.
При взаимодействии соединения 65 с иодистым метилом в ацетоне в присутствии поташа происходит практически количественное образование продукта алкилирования по фенольной группе 67. В спектре ЯМР 1Н полученного соединения отсутствует сигнал спиртовой группы, но присутствует сигнал группы ОСН3 при 3.66 м.д.
Спектр ЯМР 13С полученного продукта алкилирования практически полностью совпадает с ЯМР 13С спектром соединения 65 за исключением появления сигнала при 55.48 м.д., отнесённого к резонансу атома углерода группы ОСН3.
Аналогично, литиирование альдонитрона ряда пирролин-1-оксида 59 s-BuLi при -70 0С и последующая обработка раствором кумарина в диэтиловом эфире привели к образованию 3-(2-гидроксифенил)-1-(3,3,5,5-тетраметилпирролин-1-оксид-2-ил)пропенона 65a. Взаимодействие металлированного альдонитрона ряда 3,4-дигидроизохинолин-2-оксида 61 с кумарином в указанных выше условиях привело к образованию 1-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-2-оксид-1-ил)-3-(2-гидроксифенил)пропенона 65б с выходом 25 %. На основании данных спектроскопии ЯМР 1Н было установлено, что соединения 65а и 65б также обладают транс-конфигурацией двойной связи.
Нами исследовано взаимодействие металлированного альдонитрона 58 c 1-фенил-2-диметиламинометил-пропен-2-оном-1 68. Реакция с выходом 60% приводит к образованию соединения, в спектре ЯМР 1Н которого присутствуют сигналы 4 геминальных метильных групп при 1.01, 1.43, 1.46, 1.49 м.д., два сигнала с соотношением интегральных интенсивностей 2:1 при 2.26 и 2.29 м.д., отнесённые к резонансу атомов водорода соответственно групп N-(CH3)2 и N-CH3, и сигналы ароматических протонов в областях 7.2-7.4 м.д. и 7.5-7.6 м.д. Мультиплет с центром при 3.09 м.д., представляющий собой АВ-систему, был отнесен к резонансу протонов фрагмента H-C-H (2J = 12 Гц), два синглета при 4.55 и 5.00 м.д. были отнесены к резонансу атомов водорода группы С=СH2, а уширенный сигнал в области 7.7 - 8.0 м.д. (в CDCl3) был отнесён к резонансу атома водорода ОН группы. Таким образом, на основании спектральных данных и данных элементного анализа полученному соединению была приписана структура 2-диметиламинометил-1-(1,2,2,5,5-пентаметил-3-имидазолин-3-оксид-4-ил)-1-гидрокси-l-фенилпропена-2 69.
Аналогично, в указанных выше условиях реакция литиированного нитрона 59 с соединением 68 приводит к образованию 2-диметиламинометил-1-(3,3,5,5-тетраметил-пирролин-1-оксид-4-ил)-1-гидрокси-l-фенилпропена-2 69а с выходом 75 %.
Таким образом, взаимодействие литиированных производных альдонитронов с ,-ненасыщенными карбонильными соединениями проходит исключительно по карбонильной группе. Образование продуктов 1,4-нуклеофильного присоединения не наблюдается, что в общем характерно для литийорганических соединений.
2.2. Взаимодействие с карбонильными соединениями.
Последовательность литиирование альдонитронов-электрофильное замещение может быть использована в синтезе нитронов, содержащих карбонильную группу в ?-положении.
Так, взаимодействие ?-литиированного производного нитрона ряда 3-имидазолин-3-оксида 58 с диметилформамидом и последующая обработка реакционной массы водой позволили с выходом 83 % получить жёлтый кристаллический продукт 70. ИК, УФ и ЯМР 1Н и 13С спектры полученного соединения полностью соответствуют описанным в литературе спектральным данным 1,2,2,5,5-пентаметил-4-формил-3-имидазолин-3-оксида, синтезированного ранее другим способом.40
Таким образом, взаимодействие ?-литиированного производного нитрона с диметилформамидом является удобным и элегантным синтетическим методом получения ?-формилнитрона.
При взаимодействии ?-литиированного производного нитрона 58 с хлористым бензоилом из реакционной смеси с выходом 87 % был выделен кристаллический продукт. В ЯМР 1Н спектре полученного соединения наряду с сигналами 5 метильных групп 3-имидазолин-3-оксидного фрагмента, наблюдаются сигналы в области 7.2-7.9 м.д., отнесённые к резонансу атомов водорода фенильной группы. В спектре ЯМР 13С присутствует характерный сигнал при 188.53 м.д., отнесённый к резонансу атома углерода карбонильной группы. Наличие интенсивной полосы колебаний в ИК спектре при 1651 см-1 также свидетельствует о присутствии в составе молекулы сопряжённой карбонильной группы.
На основании данных элементного анализа и спектральной информации полученному соединению была приписана структура 1,2,2,5,5-пентаметил-4-бензоил-3-имидазолин-3-оксида 71.
Из анализа литературных данных известно, что взаимодействие металлоорганических реагентов со сложными эфирами и хлорангидридами кислот осложняется образованием третичных спиртов.41 Считается, что препаративным методом синтеза кетонов является взаимодействие литийорганических соединений с N,N-дизамещёнными амидами, так как R2N?, в отличие от Hal? и AlkO?, является плохой уходящей группой, вследствие чего продукт нуклеофильного присоединения по карбонильной группе амида не взаимодействует с ещё одним эквивалентом литийорганического реагента.
Однако в приведённой выше реакции бензоилирования не наблюдалось образование третичного спирта, а бензоильное производное 71 было получено практически с количественным выходом. Данный факт можно объяснить низкой температурой, при которой проводилась реакция (около –700С), пониженной реакционной способностью образующегося сопряжённого кетона, что отражено резонансной структурой 71а, а также наличием стерических затруднений со стороны геминальных метильных групп имидазолинового цикла для атаки нуклеофильным реагентом.
2.3. Взаимодействие литиированных производных нитронов, содержащих подвижные атомы водорода, с карбонильными соединениями.
Нами исследована возможность использования в данной синтетической последовательности реакций 5,5-диметилпиролин-1-оксида (ДМПО) 62. В этом соединении литиирование может идти по двум положениям - альдонитронной и метиленовой группам. Металлирование по альдонитронной группе (путь A) может приводить к образованию карбаниона, стабилизированного индуктивным эффектом N-оксидной группы (диполь-стабилизированный карбанион) 62a, а металлирование по метиленовой группе (путь B) - к образованию резонансно-стабилизированного карбаниона 62б.
В эксперименте по дейтерообмену ([CD3ONa] = 5·10-3 моль/литр, [ДМПО] = 1·10-4 моль/литр) обнаружено, что интегральная интенсивность мультиплета в области 2.6-2.8 м.д., отнесённого к резонансу атомов водорода метиленовой группы в положении 3 пирролинового цикла, уменьшается за 4 часа на 2/3, а интегральная интенсивность триплета при 7.1 м.д., относящегося к резонансу метинового атома водорода нитронной группы, уменьшается за то же время примерно на 5 %. Через сутки наблюдается полный обмен атомов водорода метиленовой группы и метинового атома водорода альдонитронной группы на дейтерий.
Таким образом, атомы водорода метиленовой группы являются кинетически более кислыми по сравнению с метиновым, что согласуется с литературными данными. Так, известно,42 что обработка ДМПО трифенилметилнатрием в качестве основания приводит к образованию соединения 72 в результате металлирования метиленовой группы в третьем положении пирролинового цикла с образованием производного 62б и его последующего присоединения по альдонитронной группе нитрона 62.
Однако мы обнаружили, что литиирование альдонитрона 62 одним эквивалентом s-BuLi в течение 5 минут при температуре –70 0С и последующее взаимодействие с бензальдегидом приводит к неразделимой смеси продуктов. При увеличении времени литиирования до 30 минут в тех же условиях из реакционной смеси с выходом 50 % было выделено кристаллическое соединение. В спектре ЯМР 1Н полученного продукта реакции присутствуют характерные триплетные сигналы при 1.94 и 2.45 м.д., отнесеные к резонансу атомов водорода метиленовых групп в положении 3 и 4 пирролинового цикла соответственно, уширенный сигнал ОН группы при 7.15 м.д. и сигналы в области 7.1-7.5 м.д., отнесённые к резонансу ароматических атомов водорода. На основании спектральных данных и данных элементного анализа соединению была приписана структура (5,5-диметилпирролин-1-оксид-2-ил)-фенилметанола 73.
Образование продукта реакции 73 даёт нам основание утверждать, что при увеличении времени металлирования до 30 минут происходит образование термодинамически более стабильного продукта литиирования по альдонитронной группе, что даёт возможность селективно провести взаимодействие с электрофильным реагентом по альдонитронной группе на фоне кинетически более кислой метиленовой группы.
В последовательность реакций металлирование-электрофильное замещение может быть введено производное 3-имидазолин-3-оксида 60, содержащее вторичную аминогруппу в первом положении имидазолинового цикла. В данном случае для литиирования альдонитрона было использовано два эквивалента s-BuLi.
Взаимодействие литиированного производного альдонитрона 60 с бензальдегидом с выходом 15 % приводит к образованию продукта нуклеофильного присоединения по карбонильной группе 73а.
ИК спектр полученного соединения по набору частот колебаний практически полностью совпадает со спектром описанного ранее соединения, содержащего группу CH3 в первом положении имидазолинового цикла.10 В спектре ЯМР 1Н полученного соединения наряду с сигналами протонов геминальных метильных групп при 1.04, 1.42, 1.56 и 1.59 м.д. и уширенного сигнала атома водорода вторичной аминогруппы при 1.8 м.д., наблюдается дублет при 5.34 м.д., соответствующий фрагменту НСОН, а также мультиплетные сигналы в области 7.2-7.6 м.д., отнесённые к резонансу атомов водорода ароматической системы.
К сожалению, использование нитрона 60 в качестве субстрата в последовательности реакций литииирование–электрофильное замещение приводит к существенному, по сравнению с другими альдонитронами, снижению выхода целевого продукта. Возможно, что снижение выхода продукта реакции происходит за счёт побочных процессов, протекающих в результате раскрытия имидазолинового цикла после отщепления протона от вторичной аминогруппы.
2.4. Взаимодействие с алкилгалогенидами.
При взаимодействии литиированного производного альдонитрона 58 с децилбромидом с выходом 47 % было получено кристаллическое соединение, в ИК-спектре которого наблюдается полоса при 1584 см-1, отнесённая к валентным колебаниям группы С=N?O. Спектр ЯМР 1Н полученного соединения не соответствует продукту взаимодействия децилбромида с литиированным альдонитроном 58, так как в спектре присутствуют два синглетных сигнала при 2.22 и 2.33 м.д., характерные для резонанса атомов водорода группы N-CH3; соотношение интенсивностей протонов двух групп N-CH3 к интенсивности остальных сигналов в области резонанса алифатических протонов составляет 1:4, что также не соответствует соотношению интенсивностей в ожидаемом продукте алкилирования альдонитрона 58.
В спектре ЯМР 13С можно выделить 8 сигналов атомов углерода в алифатической области (23-30 м.д.), отнесённых к резонансу атомов углерода метильных групп, удвоенный набор сигналов узловых атомов углерода во втором и пятом положениях имидазолинового цикла при 62.04, 64.62 и 81.76, 88.02 м.д. соответственно, и сигнал при 145,7 м.д., отнесённый к резонансу атома углерода нитронной группы.
На основании спектральных данных и данных элементного анализа полученному соединению была приписана структура 1,2,2,5,5,1',2',2',5',5'-декаметил-1,2,4,5,2',5'-гексагидро-1'H-[4,4']биимидазолил-3-ол-3'-оксида 74.
Соединение 74 образуется также при обработке литиированного производного альдонитрона 58 бромистым аллилом. Соединение 74 может храниться при -5 0С длительное время без каких-либо следов разложения. Соединение 74, растворённое в органическом растворителе и оставленное при комнатной температуре, постепенно окисляется на воздухе с образованием сопряжённого динитрона 75, строение которого было подтверждено сравнением его ИК, УФ и ЯМР 1Н спектров с описанными в литературе спектральными данными.43 В частности, характерной чертой ИК-спектра соединения 75 является положение полосы колебаний нитронной группы при 1500 см-1.
Образование соединения 74 можно объяснить следующим образом. Взаимодействие литиированного производного альдонитрона с децилбромидом происходит недостаточно быстро, что даёт возможность литийорганическому соединению проявить свои основные свойства и приводит к отщеплению протона из -положения алкилгалогенида с образованием исходного альдонитрона 58. В результате металлированная молекула альдонитрона получает возможность реагировать по электрофильной альдонитронной группе неметаллированной молекулы. Ранее при проведении реакции димеризации альдонитрона 58 образование гидроксиламинопроизводного 74 не наблюдалось: в качестве единственного продукта реакции было выделено соединение 75.10
3. Синтез -гетероатомзамещённых нитронов.
3.1 Органические производные олова и ртути как синтетические эквиваленты карбанионов и их синтетические возможности. (Литературный обзор).
3.1.1. Оловоорганические соединения.
Введение.
Взаимодействие литий- и магнийорганических соединений с электрофильными реагентами широко используется в современной органической химии. Однако высокая реакционная способность органических соединений щелочных и щелочноземельных металлов налагает серьёзные структурные ограничения на доступность этих металлоорганических соединений.
В последние несколько десятилетий сформировалось новое направление в химии металлоорганических соединений, основанное на использовании в препаративном органическом синтезе менее реакционоспособных органических соединений, содержащих, в частности, связь C-Sn, C-Ge, C-Hg и C-Al. Находят применение и некоторые другие металлоорганические реагенты.
Пониженная реакционная способность данных соединений по отношению к электрофильным реагентам является следствием более ковалентного характера связи углерод – металл. Однако использование специфического катализа комплексными соединениями переходных металлов и нуклеофильных катализаторов позволяет на несколько порядков увеличить реакционную способность данных «скрытых» нуклеофилов.
Успешной реализацией данного подхода является разработка нового препаративного метода синтеза, основанного на использовании оловоорганических соединений. Взаимодействие органостаннанов с электрофильными реагентами, катализируемое комплексными соединениями Pd(0), получило именное название реакции Стилле. Отличительной особенностью реакции Стилле является высокая толерантность как молекулы реагирующего нуклеофила (органостаннана), так и электрофила к наличию различных функциональных групп. В литературе имеются многочисленные примеры успешного проведения реакции Стилле в присутствии сложноэфирной, нитрильной, альдегидной и даже гидроксильной группы.
Большим преимуществом работы с органостаннанами является возможность выделения и очистки оловоорганического соединения. Реакция не чувствительна к кислороду воздуха и влаге, таким образом, отпадает необходимость использования только абсолютизированных растворителей, сухих камер и инертных газов.
Анализ литературных данных показывает, что различные группы обладают различной миграционной способностью в реакции Стилле, причём, наименьшей способностью обладают алкильные группы.
Таким образом, вводя в реакцию Стилле триалкилзамещённые органостаннаны, можно практически всегда получить продукт взаимодействия четвёртой (неалкильной) группы с электрофильным реагентом.
3.1.1.1. Реакции ал