- 3 -

ЛИТЕРАТУРА

1. Гальперин Э.И., Семяндяева М.И., Неклюдова Е.А. Недоста- точность печени.-М.: Медицина, 1978.-328 с.
2. Алажиль Д., Одьевр М. Заболевания печени и желчных путей у детей: Пер. с англ.-М.: Медицина, 1982.-486 с.
3. Блюгер А.Ф., Новицкий И.Н. Практическая гепатология.-М.:

Медицина, 1984.- 405 с.
4. Мусил Я. Основы биохимии патологических процессов: Пер. с чешск.-М.: Медицина, 1985.-430 с.
5. Логинов А.С., Блок Ю.Е. Хронические гепатиты и циррозы печени.-М.: Медицина, 1987.-270 с.
6. Хазанов А.И. Функциональная диагностика болезнй пече- ни.-М.: Медицина, 1988.-304 с.
7. Классификация и критерии диагностики внутренних болезней.

Под ред. А.Д.Куимова, Новосибирск, 1995 - 107 - 114 с.
8. Klinische Pathophysiologie. Stuttgert - New York, 1987 -

864 - 900 с.
.

- 4 -

Для своей жизнедеятельность организм постоянно нуждается в введении различных веществ из окружающей среды. Основная масса этих веществ в составе пищи поступает в желудочно-ки- шечный тракт, где и происходит их расщипление и последующее всасывание. Эти вещества могут иметь кислую и щелочную при- роду, обладать биологической активностью, иметь антигенные свойства, наконец, быть токсическими. В процессе расщепление многих веществ образуются токсические промежуточные продук- ты. Тем самым, непосредственное поступление этих веществ в общий кровоток привело бы к серьезным последствиям.

По сути между желудочно-кишечным трактом и внутренней средой - системой крови, лимфы и тканевой жидкости, находит- ся печень - гепато-билиарной система. Именно здесь и проис- ходит основная часть биохимических процессов, направленных на поддержание постоянства внутренней среды.

Печень выполняет многообразные функции, поэтому наруше- ние ее деятельности влечет за собой ряд патологических изме- нений в организме. При патологии печени, с одной стороны, нарушается пищеварение, развивается интоксикация, изменяется сосудистый тонус, снижается свертываемость крови, нарушается кроветворение, иммунологическая реактивность. С другой сто- роны, различные заболевания, связанные с инфекционно-токси- ческими факторами,нарушениями диеты, приводят к развитию пат ологии печени. Поэтому знания причин, вызывающих патологию печени, патологических процессов, протекающих в ней, необхо- димо, чтобы правильно оценить и предвидеть все многообразие изменений, наступающих в организме при заболеваниях печени.

СТРОЕНИЕ И ФУНКЦИИ ПЕЧЕНИ

Согласно современным представлениям, печень взрослых высшых позвоночных представляет собой сложноразветвленный орган ацинарного строения. Структурно-функциональной едини- цей органа являются простые почечные ацинусы-мельчайшие раз- нокалиберные участи паренхемы, имеющих форму тутовой ягоды, ориентированных вокруг мельчайших терминальных разветвлений воротной вены и терминального участка печеночной артерии.
Вместе с ними проходят и начальные участки мельчайших желч- ных протоков,так называемые внутрипеченочные желчные ходы или дуктулы.

В соотвецтвии с реально существующими условиями крово- обращения в паринхеме следует различать три зоны печеночных клеток в простом ацинусе, которые отличаются условиями свое- го существования, функциями и строением.

Первая зона представлена клетками, находящимися в опти- мальных условиях кровообращения. Но в то же время, клетки этой зоны первыми и в наибольшей степени вступают в контакт с различными вредоносными факторами. Т.к клетки первой зоны ацинуса первыми встречаются с кровью воротной вены, то они хорактеризуются особо высокой активностью распираторных окислительныхферментов цикла Кребса,наиболее высокими пока- зателями энергитического потенциала, углеводного обмена
(проежде всего глюконеогенеза), максимальным накоплением ла- бильногогликогена в цитоплазме, а в ряде случаев и в ядре, а также наиболее высоким урнем белкового обмена.

Условия существования печеночных клеток по мере удале- ния от осевого синусоида ацинуса постепенно ухудшаются и в наименее выгодных услвиях находятся клетки третьей зоны-зоны циркуляторной периферии ацинуса,оказываясь тем самым наиме- ние резистентными к любым повреждениям. Через клетки третьей зоны протекает кровь с относительно бедным содержанием кис- лорода и питательных веществ, поэтому у этих клеток наиболее выражены процессы синтеза основных "экспортируемых" клеткой белков- альбумина, фибриногена, и др. У этих клеток весьма высок уровень гликолитических процессов. Гепатоциты этой зо- ны в первую очередь накапливают различные печеночные пигмен- ты, в большинстве своем содержащие липиды. В этих клетках ранее всего и чаще всего формируются липидные накопления.
Процессы активного респираторного окисления в клетках треть- ей зоны выражены значительно слабее.

Сложность функции печени и преобладание в них синтети- ческих и клиренсных функций обусловливает ряд особенностей строения эпителиальной паринхемы. Печеночные клетки распола- гаются переплетенными однорядными пластинами, благодаря чему микроциркулярное русло синусоиды непосредственно сопрекаса- ется с каждой паринхиматозной клеткой. паринхемотозной клет- кой. Максимальному облегчению обмена между кровью и гепато- цитом способствует своеобразное страение стенок печеночных синусоидов, которое не имеет свойственной капиллярам других органов базальной мембраны.Стенка построена из в один ряд лежащих на каркасе ретикулярных волокон купферовских клеток, между краями которых имеются щелевые пространства.Между куп- феровскими клтками и гепатоцитами имеется свободное прост- ранство - пространство Десси, которое заполнено гликокалик- сом. На поверхности гепатоцита,обращенной в п ространство
Десси, имеются микроворсинки, которые увеличивают обменные возможности на границе кровь-гепатоцит.

Выведение продуктов внешней секреции печеночных кле- ток-желчи осуществляется со стороны другого - билиардного полюса гепатоцита в желчные капилляры. Они представляют со- бой щелевидные ходы между двумя или тремя клетками.
Т.о.желчные капилляры не имеют собственных клеток. Они гер- метически замкнуты специальным замыкающим аппаратом, связы- вающим по их краю наружные клеточные мембраны соседних гепа- тоцитов.

Экзокринная и эндокринная (или метаболическая ) функции печени осуществляется в основном одними и тем же клетками - гепатоцитами. Они отвецтвенны за образование и выделение желчи, а также замногочисленные преобразования веществ,пос- тупающих с кровью в печень. К настоящему времени известно более 500 метаболических функций печени.

Схематически можно выделить следующие основные функции печени:

1.Белковый обмен.

2.Углеводный обмен.

3.Липидный обмен.

4.Обмен витаминов.

5.Водный и минеральный обмен.

6.Обмен желчных кислот и желчеобразование.

7.Пигментный обмен.

8.Обмен гормонов.

9.Детоксицирующая функция.

БЕЛКОВЫЙ ОБМЕH

Участие печени в белковом обмене включает в себя ряд функций:

1. Синтез белка.

2. Распад белка.

3. Переаминирование и дезаминирование аминокислот.

4. Образование мочевины, глютамина и креатина.

5. Специфический обмен некоторых аминокислот.

Синтез белков осуществляется, прежде всего, из свобод- ных аминокислот, которые поступают в обменный фонд печени из трех источников:

1) экзогенные свободные аминокислоты, поступающие с кровю воротной вены из кишечника;

2) эндогенные свободные аминокислоты и другие продукты эндогенного белкового распада;

3) аминокислоты, образующиеся в процессе обмена из уг- леводов и жирных кислот.

У взрослых людей с весом тела около 70 кг 12 кг относят- ся к белкам, из которых 200-300 г. ежедневно подлежат расхо- ду и неосинтезу. Из них белки мускулатуры составляют 53% и белки печени 20%. После мускулатуры печень - орган с наибо- лее интенсивным синтезом белка. Печень синтезирует из амино- кислот ежедневно 50 г. белка, из которых 12 г. относятся к альбумину.

В печени синтезируются все альбумины, 90% альфа1-гло- булинов (альфа1-гликопротеид, альфа1-липопротеид, альфа1-ан- титрипсин ), 75% альфа2-макроглобулинов ( церулоплазмин, альфа2-антитромбин, альфа2-макроглобулин) и 50% вета-глобу- линов (гемопексин, трансферин, вета2-микроглобулин, значи- тельное ко личество липопротеидов ). В условиях патологии печень может синтезировать и гамма-глобулины.

Кроме того, печень синтезирует большое количество про- коагулянтов (фибриноген,протромбин, проконвертин, проакцеле- рин и антигемофильные факторы).

Поддержание постоянного аминокислотного состава крови также является одной из основных функций печени.Вслучае не- достка какой либо аминокислоты с помощью переаминирования и дезаминирования осущесществляется пополнение этого недостат- ка. Спектр аминокислот, подвозимых в крови портальной вены в печень, претерпевает в печени изменения, поскольку аминокис- лоты частично могут распадаться до мочевины, частично участ- вуют в биосинтезе белков или глюкозы, частично проходит че- рез печень неизмененными. Поскольку в печени преимущественно распадаются ароматические аминокислоты (фенилаланин, тирозин и метионин), в мускулатуре распадаются главным образом ами- нокислоты с разветвленной цепью (валин, лейцин или изолей- цин), кровь печеночной вены содержит относительно более вы- сокий уровень аминокислот с разветвленными цепями, по срав- нению с кровью воротной вены.Аминокислоты с разветвленными цепями в мускулатуре и в головном мозге служат для получения энергии.Напротив,ароматические аминокислоты, которые конку- рируют с аминокислотами с разветвленными цепями за транс- портные системы в гематоэнцефалическом барьере, превращаются в нейротрансмиттеры.Обезвреживание аммиака в головном мозге достигается посредством образования глютамина из глютама- та.Глютамин с кровью транспортируется к почкам и к печени, и служит в почках в качестве субстрата для выведения аммиака в мозге и, следовательно,для регуляции кислотно-щелочного рав- новесия при помощи почек.В печени происходит обезвоживание аммиака из глютамина через цикл мочевины.Образование мочеви- ны представляет собой определенную ступень обезвреживания мочевины в печени, поскольку мочевина выделяется с мочой, и образование мочевины является необратимым.

Обезвреживание аммиака и функция печени в качестве регулятора величины рН.

Биосинтез мочевины и глютамина представляет собой важ- нейшую возможность обезвреживания аммиака печенью.Синтез мо- чевины происходит в печени, в цикле мочевины, открытом Krebs и Henseleit (46).Глютамин образуется при переносе аммиака из глютамата посредством глютаминсинтетазы.Отщепление ионов ам- мония от глютамина производится посредством глютаминазы.Син- тез и расщепление глютамина происходит совместно в глютами- новом цикле.В соответствии с концепцией метаболического зо- нирования печеночного ацинуса цикл мочевины и реакция глюта- миназы глютаминового цикла локализуется в перипортальной зо- не, в то время как реакция глютаминсинтетазы глютаминового цикла находится в перивенозной зоне (32)(рис.34.5).Поскольку фермент, определяющий скорость цикла мочевины, локализующе- гося перипортально, карбамилфосфатсинтетаза имеет незначи- тельное сродство с ионами аммония (Кm=1-2мМ/л), по сравнению с перивенозно локализуемой глютаминсинтетазой глютаминового цикла (Кm=0,3мМ/л), обезвреживает только при высоких кон- центрациях аммония в цикле мочевины.Ионы аммиака, которые обезвреживаются при токе перипортальной крови от перипор- тального в перивенозном направлении не через цикл мочевины, происходит вследствие высокого сродства глютаминсинтетазы к аммиаку еще в перивенозной зоне печеночного ацинуса.Таким образом, аммиак в физиологических концентрацией портальной крови (0,3мМ/л) обезвреживается посредством образования мо- чевины,а также посредством синтеза глютамина.

Поскольку при синтезе мочевины в печени, наряду с ионами аммония, также используются ионы бикарбоната (см. суммарную формулу на рис.34.5) и синтезируемый в печени, транспортиру- емый к почкам глютамин выводится в виде ионов аммония пос- редством печеночной глютаминазы в мочу, и печень в состоянии стабилизировать значение рН посредством изменения скорости синтеза глютамина - таким образом, печень обладает функцией стабилизатора величины рН.

При метаболическом ацидозе в печени понижается скорость синтеза мочевины, в ней снижается уровень бикарбоната.Ско- рость синтеза глютамина в печени повышается, транспортируе- мый к почкам глютамин отдает больше ионов аммония и, следо- вательно, протонов в мочу.При метаболическом алкалозе необ- ратимо повышается синтез мочевины, расходуется больше бикар- боната.Напротив, вследствие уменьшенного синтеза глютамина в печени, почки уменьшают подачу глютамина для выведения ионов аммония в мочу (рис.34.5).

Нарушения метаболизма аминокислот и синтеза мочевины при болезнях печени.

При острых и хронических заболеваниях печени могут воз- никать изменения обмена аминокислот и белков вследствие уменьшения функциональной массы гепатоцитов и вследствие на- личия портосистемного шунта потока крови.

Нарушения обмена аминокислот при хронических заболевани- ях печени выявляются тем, что спектр аминокислот в плазме по сравнению со здоровыми при хронических заболеваниях печени характеризуется понижением содержания аминокислот с разветв- ленными цепями на 30-50% (лейцин, изолейцин, валин) и повы- шением содержания ароматических аминокислот (тирозин, фени- ламин и метионин).Понижение содержания аминокислот с раз- ветвленными ?аминокислотами(цепями) приводит при хронических заболеваниях печени к наблюдаемой гиперинсулинемии.Гиперин- сулинемия обусловлена повышенным распадом аминокислот с раз- ветвленными цепями на переферии, в мускулатуре и жировой ткани (84) и, следовательно, к понижению содержания этих аминокислот в плазме.Повышение содержания ароматических ами- нокислот в плазме при хронических заболеваниях печени объяс- нсется уменьшением распада этих аминокислот в печени вследс- твие нарушения функций печени, поскольку содержание ключевых печеночных ферментов распада ароматических аминокислот, для триптофана - триптофанпирролаза, в печени понижено (84).

Поскольку при хронических болезнях печени и при циррозе также уменьшена скорость синтеза мочевины вследствие умень- шения содержания ферментов цикла мочевины, таким образом, объясняется повышение содержания аминокислот плазмы, особен- но ароматических аминокислот, а также в уменьшенном распаде аминокислот в цикле мочевины (32).Поскольку обезвоживание ионов аммония в цикле мочевины локализуется в перипортальной зоне печеночного ацинуса, и при циррозе особенно повреждает- ся морфологически перипортальный регион, что объясняется уменьшением скорости синтеза мочевины при хронических забо- леваниях печени и наступившей гипераммониемией, а также склонностью к развитию метаболического алкалоза.Метаболичес- кий алкалоз имеет место при хронических заболеваниях печени вследствие снижения потребления бикарбоната вследствие уменьшения скорости синтеза мочевины, причем компенсаторно для обезвреживания аммиака в перивенозной зоне печеночного ацинуса может быть повышен синтез глютамина.(32)(рис.34.5).

При наличии застойной печени перивенозная зона печеноч- ного ацинуса необратимо повреждена в отношении обезврежива- ния ионов аммония посредством синтеза глютамина.Это может приводить к метаболическому ацидозу вследствие уменьшенного выделения аммония почками при застойной печени (32).Таким образом, изменения метаболизма аминокислот и обезвреживания аммония при хронических болезнях печени представляют собой важные факторы в патогенезе изменений кислотно-щелочного равновесия и в возникновении печеночной энцефалопатии.

Нарушения метаболизма белка при заболеваниях печени.

Изменения белков плазмы при заболеваниях печени могут отражать изменения биосинтеза белка в печени, поскольку мно- гие белки плазмы синтезируются исключительно в печени.

Альбумин: больные с циррозом печени часто имеют понижен- ный уровень сывороточных альбуминов.Этот уровень может быть отражением пониженного запаса альбуминов в плазме, а может при нормальном запасе плазменных альбуминов быть также выра- жением эффекта разбавления.Так, у больных с циррозом печени и гипоальбуминемией, а также с асцитом часто наблюдается нормальный запас альбумина в плазме и даже повышенный общий альбумин в теле, вследствие повышения экстраваскулярного за- паса альбумина.Таким образом, при характеризации метаболизма альбуминов при болезнях печени следует проводить различие между больными с асцитом и без него.

У больных с циррозом печени без асцита гипоальбуминемия обозначает уменьшение синтеза альбуминов, интраваскулярного запаса альбуминов и общего альбумина всего тела.Ежедневный синтез альбумина может уменьшаться при циррозе с 10-12 г до
4 г.

У больных с циррозом печени с асцитом, несмотря на гипо- альбуминемию, синтез альбумина, напротив, очень часто бывает нормальным.Секреция синтезируемого в гепатоцитах альбумина в плазму может нарушаться коллагеном цирроза, так что до 89% новосинтезированного альбумина непосредственно переходит в асцит и, таким образом, несмотря на нормальный синтез альбу- мина, может возникать гипоальбуминемия.По этой причине уро- вень сывороточного альбумина не находит выражения в произво- дительности синтеза печенью, вследствие длительного времени полужизни распада альбумина, которое составляет около 3-х недель. Напротив, определение факторов свертывания в крови является отражением производительности синтеза в печени, поскольку время полужизни факторов свертывания очень невели- ко.

Факторы свертывания: печень играет важную роль в гемос- тазе, поскольку она ответственна за синтез большинства фак- торов свертывания и за распад фибринолитических факторов.Пе- чень синтезирует фибриноген (фактор 1) и факторы свертывания
5, 7, 9 и 10, причем, за исключением фибриногена, все другие факторы для синтеза нуждаются в витамине К.Тяжелые острые болезни печени могут, посредством выпадения функции печени, вследствие уменьшения синтеза, привести к быстрому падению содержания факторов свертывания 2, 5, 7 и 10 с удлинением протромбинового времени, поскольку время полужизни факторов свертывания лежит между 2 и 4 днями.Уровень фибриногена в крови, как правило, не уменьшен.Поскльку для синтеза факто- ров свертывания 2, 7, 9 и 10 также необходим витамин К, ко- торый в качестве жирорастворимого витамина в кишечнике вса- сывается при участии желчных кислот и образуется микробами кишечника, то мальабсорбция, застойная желтуха и стерилиза- ция содержимого кишечника антибиотиками приводят к нарушени- ям свертывания вследствие дефицита витамина К. Введение ви- тамина К устраняет при нормальной функции печени эти наруше- ния свертывания.

Наряду с факторами свертывания при тяжелых поражениях печеночной паренхимы вследствие нарушений синтеза активность холинэстеразы и концентрации гаптоглобина и церулоплазмина в плазме понижены.

Экстрацеллюлярный фибриногенез. матрикс - коллаген.

Соединительная ткань экстрацеллюлярного матрикса печени содержит три основные группы макромолекул: 1. Коллаген; 2.
Протеогликан и 3. Гликопротеины, которые все при циррозе пе- чениобнаруживаются по повышенным концентрациям в печени
(73).

Коллаген представляет собой гетерогенный класс протеи- нов, их аминокислотный состав на одну треть представлен гли- цином и на одну четверть пролином и гидрооксипролином. Кол- лаген очень устойчив по отношению к протеолитическому распа- ду, только специфические ферменты (коллагеназы) расщипляют коллаген.

В печени человека можновыделить пять различных типов коллагена, имеющих структурные различия между собой: колла- ген типа I, III, IV, V, VI. В нормальной печени человека коллаген типа I и типа III составляют примерно треть всего коллагена печени, который составляет, в общем, 2-8 мг/1г сы- рого веса печени. Содержание коллагена повышается при цирро- зе до 30 мг/1мг сырового веса печени, так что в конечной стадии цирроза печени печень может содержать примерно 15 г коллагена. Коллаген типа IV, V и VI в нормальной печени че- ловека количественно представляют собой менее значимые ком- поненты. Все типы коллагена находятся, в том или ином коли- чественном выражении, в области портального факта, в прост- ранстве Дисса и в фибротических фактах печени, причем гепа- тоциты, купферовские клетки, клетки Ито, эндотелиальные клетки синусоида, а также клетки портального тракта и воспа- лительные клетки способны к синтезу коллагена.Фибриногенез: под фибриногенезом понимают образование соединительной тка- ни, например, в печени.При всех формах цирроза печени до сих пор наблюдалось повышенное содержание коллагена.При биосин- тезе коллагена внутриклеточно в качестве предстадий сначала образуется препроколлаген и после отщепления аминокислот по- лучается преколлаген, гидроксилированием остатков лизина или пролина, например, посредством внутриклеточной пролингидрок- силазой.Определение активности печеночной пролингидроксилазы в пунктатах печени применяется для характеристики коллаген- синтетазы, поскольку может быть обнаружена корреляция между синтезом коллагена и активностью этого фермента в легочной ткани.Проколлаген подвергается при секреции из клеток, а также внеклеточно,дальнейшим ферментативным превращениям посредством проколлагенпептидаз,до того, как он внеклеточно образует соответствующие структуры коллагеновых фибрилл.На поверхности новообразованных коллагеновых фибрилл, а также и в плазме могут быть образованы проколлагеновые фибриллы.По этой причине производится радиоиммунологическое определение проколлагеновых пептидов, в особенности, проколлагеновых пептидов типа 3, в плазме, для охарактеризации метаболизма коллагена при заболеваниях печени.

Не менее существеена для организма и многостронная роль печени в катаболизме белка. В печени осуществляются все этапы ращепления белковых веществ до образования аммиака, мочевины,глютамина и креатина. Если мочевина и креатин евля- ютсяпутями обезвреживания аммиака, то глютамин - транспорт- ная форма а ммиака в крови.

Печеночная паренхема осуществляет и катаболизм нукле- оопротеидов с ращеплением их до аминокислот, пуриновых и пи- римидиновых оснований. Причем последние превращаются в моче- вую кислоту.

Гепатоциты содержат ряд ферментов, обеспечивающих спе- цифический обменотдельных аминокислот. Так, около 90% фени- лаланина превращается в печени в тирозин. Из триптофана об- разуется триптамин, серотанин, никотиновая кислота. Регуля- ция белкового обмена достаточно устойчевая функция печени.

УГЛЕВОДНЫЙ ОБМЕН

Участие печени в углеводном обмене включает в себя следующие функции :

1.Включение галактозы и фруктозы в метобализм.

2.Глюконеогенез.

3.Окисление глюкозы .

4.Синтез ираспад гликогена.

5.Образование глюкороновой кислоты.

Печень занимает ключевые позиции в углеводном обмене: ей пренадлежит главная роль в поддержании стабильной кон- центрации глюкозы в сывортке крови. Это достигается за счет:

1)синтеза и расходованея глюкозы;

2)активациии торможения глюконеогенеза.

В пострезорбтивной фазе, примерно черер 4 часа после приема пищи, потребность организма в глюкозе составляет при- мерно 7,5 г в час, причем мозг потребляет 6 г в час и эрит- роциты 1,5 г в час.Эта потребность в глюкозе покрывается пе- ченью, где 4,5 г в час поставляется за счет распада гликоге- на и 3 г в час - глюконеогенезом из лактата, аминокислот и глицерина (43).

При обычном питании с потреблением углеводов, равном примерно 100 г эквивалента глюкозы во время еды в ходе фазы резорбции только в первые оба часа после приема пищи всасы- вается примерно 40-60 г глюкозы в час.Мозг и эритроциты пот- ребляют только примерно 7,5 г в час.Избыточная глюкоза преж- де всего воспринимается печенью, превращается в гликоген, жир или в СО2.Инсулин, который при всасывании глюкозы однов- ременно выделяется в кровь воротной вены, стимулирует это поглощение глюкозы и превращение.

Фруктоза превращается в печени при помощи фермента фрук- токиназы во фруктозо-1-фосфат и, наконец,альдолазой печени переводится в триозы глицеринальдегид и дигидроксиаце- тон-фосфат, которые могут метаболизироваться в лактат.Таким способом в нормальной печени в лактат превращается около 70% поглощенной фруктозы.При инфузии фруктозы происходит повыше- ние уровня лактата в сыворотке в 2-5 раз с развитием лакта- тацидоза, в то время как при инфузии глюкозы в крови наблю- дается лишь двукратный подъем концентрации лактата.Причиной развития лактатацидоза при инфузии фруктозы, в отличие от инфузии глюкозы можно усматривать в том, что вследствие очень высокой активности фруктокиназы в печени, с полувреме- нем, равным 18 минутам, фруктоза очень быстро переводится в печени в лактат.

Галактоза в тонком кишечнике освобождается из лактозы, при пассаже крови воротной вены через печень почти полностью удаляется посредством фосфорелирования специфической галак- токиназой из крови.Элиминация галактозы через рот или после внутривенной инъекции галактозы применяется для характериза- ции функции печени (86).

Нарушения метаболизма углеводов при заболеваниях печени.

Поскольку печень работает как глюкостат для целей глюко- зогомеостаза организма человека, то заболевания печени ведут к гипогликемии, но чаще к гипергликемии ("гепатогенный диа- бет").Генетически обусловленные дефекты в метаболизме угле- водов в печени ведут к тяжелым врожденным заболеваниям с функциональными ограничениями печени.

Гипергликемия и "гепатогенный диабет".

При хронических заболеваниях печени, особенно при цирро- зах, часто наблюдается нарушение гомеостаза глюкозы.Наруше- ние гомеостаза глюкозы у больных с циррозом печени выявляет- ся часто при проведении тестов на толерантность к инсулину
(18).Примерно половина всех больных с циррозом печени обна- руживают патологическую толерантность печени и в 10% мягкий корригируемый диетой и сульфанилмочевины сахарный диа- бет(18).

Наблюдаемый при циррозе печени гиперинсулинизм является следствием уменьшенного распада инсулина в печени.С другой стороны, несмотря на повышение периферического уровня инсу- лина, в крови у больных с циррозом печени наблюдается умень- шение толерантности к глюкозе, у больных с циррозом печени наблюдается резистентность к инсулину.Резистентность к инсу- лину является следствием уменьшения сродства или числа ре- цепторов инсулина, поскольку у больных с циррозом печени наблюдается уменьшение числа рецепторов инсулина в моноци- тах, эритроцитах и жировых клетках (60,85).В некоторых слу- чаях резистентность к инсулину дополнительно может быть обусловлена дефектом рецепторов, а также нарушением реакций, которые ведут к активированию рецепторов пострецепторными дефектами.Резистентность к инсулину, с другой стороны, снова приводит к уменьшению толерантности глюкозы.Таким образом, патогенез гепатогенного сахарного диабета попадает в пороч- ный круг, в котором заболевание печени ведет к уменьшению степени превращения глюкозы и, следовательно, к гиперглике- мии.Гипергликемия ведет к гиперинсулинемии, поскольку распад инсулина в печени замедляется при повреждениях печени.Гипе- ринсулинемия характеризуется ?"Догоп"-регуляцией рецепторов инсулина, и понижением числа рецепторов инсулина, следствием чего является резистентность инсулина.Резистентность инсули- на ведет к гипергликемии через понижение превращения глюко- зы.

ЛИПИДНЫЙ ОБМЕН

Роль печени в метаболизме липидов и липопротеинов состо- ит в синтезе липидов (триглицериды, холестерин и фосфолипи- ды), липопротеинов (ЛГОНП и ЛПВП), апопротеинов, липопротеи- нов и ферментов метаболизма липопротеинов и жиров (леци- тин-холестерин-ацилтрансферазы (ЛХАТ), а также в катаболизме хиломикрон, остатков ЛПОНП, ЛПНП и ЛПВП.

В липидном и липопротеиновом обмене жирные кислоты с ко- роткими и средними цепями транспортируются из пищи через во- ротную вену прямо в печень, в то время как жирные кислоты с длинными цепями должны расщепляться в слизистой оболочке тонкого кишечника на триглицериды, они, как и холестерин пи- щи, транспортируются в виде хиломикрон.Хиломикроны, которые через грудной проток попадают в кровь, посредством липопро- теилипазы превращаются в остатки хиломикрон, которые воспри- нимаются Е-рецепторами аполипопротеинов печени.Экзогенный холестерин здесь смешивается с эндогенным холестерином и вы- деляется печенью с желчью, метаболизируется в желчные кисло- ты или с синтезируемыми в печени триглицеридами выводится в кровь в виде ЛПОНП.

ЛПОНП в качестве важнейшего богатого триглицеридами ли- попротеина синтезируется печенью, в крови подвергается мета- болическому каскаду при взаимодействии с липопротеинлипазой и, вероятно, также при участии печеночной триглицеридлипазы в ЛПНП (рис.34.6).ЛПНП представляют собой для переферических клеток главный источник холестерина.С другой стороны, части- чы ЛПНП воспринимаются рецепторами ЛПНП гепатоцитов в клетки печени и лизосомальными ферментами разрушаются на компонен- ты.В гепатоцитах повышение содержания свободного холестерина вызывает торможение HMG-СоА-редуктазы, ключевого фермента синтеза холестерина, активацию ацил-КоА-холестерин-ацилт- рансферазы и следовательно, накопление свободного холестери- на в форме эфиров холестерина и, наконец, торможение образо- вания рецепторов ЛПНП в клетках, следствием чего является поглощения холестерина.Зависимое от рецепторов поглощение
ЛПНП представляет собой существенный элемент регуляции син- теза холестерина в теле и гомеостаза холестерина (10).

Наряду с ЛПОНП в печени также происходит первый этап синтеза ЛПВП, образования ЛПВП и передача их в кровь.При воздействии лецитин-холестерин-ацилтрансферазы (ЛХАТ), ново- образованные ЛПВП превращаются в ЛПВП, причем освобождается эфир холестерина, который переносится на ЛППП и ЛПВП.ЛПВП транспортируют холестерин из переферических клеток в печень обратно и разрушаются в печени (рис.34.6).Таким образом,
ЛПВП представляет собой резервуар для избыточного холестери- на переферических клеток, который транспортируется к печени и там образует запас холестерина, который используется для желчной секреции холестерина, распада желчных кислот или для повторной утилизации.Вследствие этой центральной роли печени в метаболизме липопротеинов при заболеваниях печени имеют место качественные и количественные изменения липидов плаз- мы.

Нарушения метаболизма липопротеинов при заболеваниях печени.

При заболеваниях печени с желтухой нередко наблюдается повышение неэстерифицированного холестерина в сыворотке, в то время как уровень холестерина оказывается очень часто
?.Пониженный уровень эфиров холестерина в плазме при заболе- ваниях печени может рассматриваться во взаимосвязи с пони- женной активностью лецитин-холестерин-ацилтрансферазы (ЛХАТ) в пораженной печени, что находит отражение также в перефери- ческой крови и, таким образом, в уменьшенной этерификации холестерина жирными кислотами.При хронической застойной жел- тухе вследствие регургитации желчи, богатой холестерином и лецитином, в плазме наблюдается повышение свободного холес- терина и лецитина в крови.

Гипертриглицеридемия, которая может наблюдаться при ост- ром и хроническом гепатитах, а также при холестазе, и сильно связана с частицами ЛПВП, обогащенными триглицеридами, объ- ясняется понижением активности печеночной липазы, которая в норме отщепляет триглицериды.С другой стороны, появление бо- гатых триглицеридами ЛПВП при застойной желтухе может объяс- няться понижением содержания эфиров холестерина в частицах
ЛПВП вследствие уменьшения активности ЛХАТ при уменьшении образования эфиров холестерина.

У больных с холестазом в плазме в 99% наблюдается особый липопротеин, так называемый липопротеин Х (ЛП-Х), в то время как при отсутствии холестаза ЛП-Х в 97% не может быть обна- ружен в плазме (80).Для дифференциального диагноза желтухи, тем не менее, определение липопротеина Х бесполезно, пос- кольку он повышается при внутрипеченочном и внепеченочном холестазе.

Клинически липопротеинемия при хронической застойной желтухе приводит к образованию ксантом в коже, в которых об- наруживаются ошеломляющие количества прежде всего эстерифи- цированного холестерина, наряду со свободным холестерином.

ОБМЕН ВИТАМИНОВ
Печень участвует в обмене почти всех витаминов.Она заключается в выполнении следующих функций:

1.Участие во всасывании и, прежде всего, жирораствори- мых витаминов.

2.Синтез витаминов.

3.Образование биологически активных форм витаминов.

4.Депонировании и выделении избытка витаминов из орга- низма.

ВОДНЫЙ И МИНЕРАЛЬНЫЙ ОБМЕН

Роль печени в поддержании минерального обмена заключа- ется главным образом в ее участии обмена и депонирования ме- ди, железаи и цинка.

Участие печени в водно-солевом обмене связано:

1) с поддержанием онкотического давления плазмы;

2) с регуляцией уровня натрия и калия плазмы крови путем влияния на уровень альдостерона в плазме крови.

ОБМЕН ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ И ЖЕЛЧЕОБРАЗОВАНИЕ

Желчные кислоты подвергаются кишечно-печеночной циркуля- ции.Ежедневно в печени синтезируется 200-600 мг желчных кис- лот из холестерина.Этот синтез выравнивается дневной потерей желчных кислот в кале (200-600 мг) и в моче (0,5 мг), так что запас желчных кислот в организме человека остается пос- тоянным и равным 3 г. В печени также происходит конъюгация желчных кислот с аминокислотами глицином и таурином, сульфа- тирование, глюкуронирование и глюкозирование.Выделяемые в желчь желчные кислоты при голодании преимущественно попадают в желчный пузырь.Во время пищеварения после сокращения желч- ного пузыря запас желчных кислот 2-3 раза проходит кишеч- но-печеночный цикл, причем основная часть желчных кислот ре- зорбируется в терминальной части тонкого кишечника, так что ежедневно, в случае 3-4-кратного приема пищи 12-36 г желчных кислот поступает в тонкий кишечник.Только незначительная часть желчных кислот поступает в толстый кишечник и метабо- лизируется ферментами микробов.Часть этих желчных кислот ре- зорбируется в толстом кишечнике.Резорбируемые в кишке желч- ные кислоты кровью воротной вены доставляются к печени и большей частью воспринимаются гепатоцитами.Небольшая часть желчных кислот экстрагируется гепатоцитами из крови воротной вены и поступает в переферическую циркуляцию, так что при физиологических условиях концентрация желчных кислот в пере- ферической крови составляет 120-200 мкг/дл (3-5 мкмоль/л), что очень низко.Циркулирующие в переферической крови желчные кислоты лишь незначительно выделяются с мочой (0,5 мг/сут=1,3 мкМ/сут), поскольку печень эти желчные кислоты экстрагирует с высокой эффективностью и выделяет с желчью.Таким способом запас желчных кислот сохраняется пос- редством кишечной экстракции и секреции в желчь
(рис.34.7)(14).

Синтез желчных кислот.

В печени происходит синтез первичных желчных кислот (хо- левая и хенодезоксихолевая кислоты) из неэстерифицированного холестерина.Первый шаг синтеза желчных кислот состоит в
7а-гидроксилировании холестерина при воздействии расположен- ной в микросомах холестерин-7а-гидроксилазы.Это ферментатив- ное 7а-гидроксилирование холестерина является шагом, опреде- ляющим скорость биосинтеза желчных кислот, активность фер- мента холестерин-7а-гидроксилазы регулируется количеством желчных кислот, воспринимаемых гепатоцитами из воротной ве- ны, посредством торможения по принципу обратной связи.После- дующие шаги биосинтеза состоят в перемещении двойной связи от 7а-гидроксихолестерина к 7а-гидроксихолес- тен-4-еn-3-ону.Этот промежуточный продукт представляет собой пункт разветвления для синтеза в направлении холевой кислоты или хенодезоксихолевой кислоты.При помощи 12а-гидроксилиро- вания посредством расположенной в эндоплазматическом ретику- луме 12а-гидроксилазы происходит синтез холевой кислоты.Пос- ле прохождения этого места разветвления в цитозоле происхо- дит насыщение двойной связи и восстановление 3-оксо-группы в
3а-гидроксигруппу.Когда эти ферментативные реакции на стеро- идном