Соляная кислота ( HCl ) секретируется париетальными клетками, располагающимися в главных железах тела желудка. Основными функциями HCl являются: а) активация пепсиногена с превращением его в пепсин, котрый участвует в переваривании белков и соединительной ткани; б) стерилизация пищи; в) участие в абсорбции железа и витамина В12; г) стимуляция внешнесекреторной функции поджелудочной железы и сократительной функции желчного пузыря.
С избыточной секрецией соляной кислоты связывают развитие ряда заболеваний, основными из которых являются язвенная болезнь с локализацией язв в желудке и 12-перстной кишке, желудочно-пищеводная рефлюксная болезнь (рефлюкс-эзофагит), эрозивный гастродуоденит, синдром Золингера-Элисона (функциональная неязвенная диспепсия). Кроме того, HСl играет определенную роль в патогенезе острых и хронических панкреатитов: стимулируя внешнесекреторную функцию поджелудочной железы, она тем самым отягощает их течение. Агрессивное воздействие HСl лежит в основе развития гастродуоденальных изъязвлений, возникающих при стрессовых состояниях и при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов. Все эти кислотозависимые заболевания требуют коррекции кислотообразующей функции желудка. Уточнение механизмов секреции HСl и путей ее регуляции, а также создание препаратов, ингибирующих кислотообразование, позволило значительно повысить эффективность лечения данных заболеваний.
Известно, что конечный этап секреции HСl в париетальной клетке происходит с участием транспортного энзима Н+К+ - АТФазы ("кислотная помпа", "протонная помпа"). Этот фермент осуществляет гидролиз АТФ и за счет ее энергии происходит транспорт Н+ в секреторные канальцы, а К+ - в цитоплазму клетки. В состоянии покоя Н+К+АТФаза локализуется в мембранах цитоплазматических тубувезикул, в которых отсутствуют каналы переноса К+ и Сl. В функционирующей клетке происходит транслокация Н+К+АТФазы в микроворсинки секреторных канальцев, в результате чего осуществляется секреция HСl. Перемещение протонной помпы связано с повышением цитоплазматической концентрации Са++, уровня ЦАМФ и ряда других вторичных передатчиков, обусловленной возбуждением рецепторного аппарата клетки. Н+К+АТФаза состоит из 2-х составных субъединиц: в состав альфа-субъединицы входит 1030 аминокислот и бета-субъединицы - 300 аминокислот. Период полураспада белков протонной помпы составляет 30-48 часов, полное обновление белков - 72-96 часов. Блокирование помпы полностью выключает секреторный процесс в париетальной клетке.
С 70-х годов нашего столетия началось интенсивное изучение рецепторного аппарата париетальной клетки, и было показано, что в регуляции работы протонной помпы, а, следовательно, в кислотообразовании участвуют 3 вида рецепторов: ацетилхолиновые, гастриновые и гистаминовые. В настоящее время выделяют 5 типов мускариновых рецепторов, два из которых несомненно участвуют в секреции HСl: М1-холинорецепторы, локализованные в нервных сплетениях желудка, и М3 - на наружной мембране париетальной клетки. Возбуждение данных рецепторов (связь с ацетилхолином) приводит к повышению концентрации Са++ в цитозоле клетки, что через еще не изученные передатчики активизирует Н+К+АТФазу, а, следовательно, стимулирует кислотообразование.
Изучены три типа гистаминовых рецепторов, два из которых участвуют в регуляции кислотообразования: Н2-рецепторы локализуются на мембране париетальных клеток. Их возбуждение (связь с гистамином) приводит к активации аденилатциклазной системы париетальной клетки с последующим образованием циклического аденозина монофосфата (ЦАМФ). Последний выступает в качестве вторичного передатчика, активизирующего Н+К+АТФазу. Кроме того, в цитозоле клетки повышается концентрация Са++, который также активизирует протонную помпу. Н3-рецепторы локализуются на энтерохромоффиноподобных (ECl) клетках, секретирующих гистамин. Гистамин, связываясь с данными рецепторами по системе обратной связи, ингибирует продукцию гистамина.
Роль гастриновых рецепторов париетальных клеток в кислотообразовании недостаточно ясна. В последнее время было показано, что они идентичны с рецепторами холецистокинина подтипа В. Возбуждение гастриновых рецепторов оказывает слабое влияние на секрецию HСl. Введение гастрина увеличивает концентрацию Са++ в цитозоле париетальной клетки, не влияя на уровень ЦАМФ. Связь гастрина с соответствующими рецепторами оказывает трофическое влияние на париетальные клетки, увеличивая их массу и скорость созревания.
В регуляции желудочного кислотообразования участвуют центральные и периферические механизмы. Центральная стимуляция желудочного кислотообразования опосредована активацией гипоталамических ядер вагуса. Далее по волокнам вагуса нервный импульс передается нервным сплетениям в желудке и через него париетальным, пепсинообразующим, эндокринным (G и D), энтерохромоффиноподобным клеткам слизистой оболочки желудка. Медиатором вагусной стимуляции является ацетилхолин, который связываясь с М1 и М3-холинорецепторами, активизирует протонную помпу. Вагусные влияния индуцируют также выделения гистамина ECl-клетками, что в свою очередь стимулирует секрецию HСl. Таким образом, в центральной регуляции желудочной секреции участвуют 2 медиатора ацетилхолин и гистамин и 3 типа рецепторов М1 и М3 -холинергические и Н2-гистаминовые.
Местные механизмы стимуляции желудочной секреции функционируют по следующей схеме: в ответ на поступление пищи в антральный отдел желудка или при повышении рН в желудке, т.е. при снижении кислотности G-клетками антрального отдела желудка вырабатывается гастрин, который поступает в кровь и в конечном итоге стимулирет желудочную секрецию. Существует множество гипотез, объясняющих влияние гастрина на желудочное кислотообразование, но наиболее убедительной кажется та, которая предполагает, что гастрин усиливает продукцию гистамина в результате связывания с рецепторами EСl-клеток. Это - так называемая гастринзависимая секреция гистамина.
Таким образом, на поверхностной мембране париетальной клетки существуют три основных рецептора: М3-холинорецепторы, Н2-гистаминовые рецепторы и гастриновые рецепторы, которые участвуют в регуляции кислотообразования. Поскольку и центральные и периферические механизмы стимуляции кислотообразования обусловлены увеличением образования гистамина, становится ясным, что Н2-рецепторы гистамина являются ключевыми в регуляции продукции HСl.
Определенная роль в регуляции кислотообразования принадлежит Helicobacter pylori (HP). Персистенция данного микроорганизма в слизистой антрального отдела желудка сопровождается развитием хронического активного гастродуоденита, снижающего защитные свойства слизистой оболочки, а также оказывает влияние на кислотообразующую функцию желудка. Предполагается, что постоянное образование аммиака в процессе жизнедеятельности НР вызывает непрерывное защелачивание антрального отдела желудка, нарушает ингибиторный механизм секреции гастрина, приводит к гиперпродукции последнего и гипергастринемии. Длительная гипергастринемия оказывает трофический эффект на париетальные клетки слизистой оболочки желудка. Следовательно, сохранение высокой желудочной секреции после ликвидации НР-инфекции обусловлено, вероятно, увеличением массы париетальных клеток, которые являются морфологическим субстратом гиперсекреции HСl. Значительный рост числа данных клеток при гастриновой стимуляции - длительный процесс, и возникает, по данным литературы, через 3-9 лет от появления первых симптомов болезни. Следовательно, на ранних этапах развития язвенной болезни ликвидация НР приводит к стойкой ремиссии и даже к выздоровлению. Длительная персистенция НР приводит в конечном итоге к увеличению массы париетальных клеток, и ликвидация инфекции не оказывает существенного влияния на кислотность, хотя резко возрастает защитный потенциал слизистой, и частота рецидивов болезни уменьшается.
Внутрижелудочная кислотность - это конечный результат взаимодействия многих факторов: секреция HCl, бикарбонатов, количества и характера пищи, выпитой жидкости, скорости опорожнения желудка, дуоденальных рефлюксов и др. Исследование внутрижелудочной кислотности позволяет расшифровать особенности патогенетических механизмов язвообразования у конкретного больного, подобрать адекватные лекарственные препараты, их дозы и ритм приема. В последние годы для ее изучения предпочтение отдается суточному мониторированию интрагастральной кислотности с использованием надежных рН электродов с записью показателей на магнитную пленку и компьютерной обработкой полученных данных по специальным программам (Дигитраппер Mark III / Швеция, Гастроскан-24 / Фрязино).
При исследовании здоровых лиц в условиях 24 часового голодания выявлен суточный циркадный ритм интрагастральной кислотности: максимальный подъем ее наблюдается с 21 часа до 2 часов ночи, после чего отмечается снижение с минимальным уровнем в 8 часов утра, далее кислотность медленно возрастает до max значений к 21 часу. Соотношение min:max - 1:9,5. При приеме пищи у здоровых лиц циркадный ритм секреции HСl сохраняется, но max ее смещает к 23 - до 4 часов, а min к 7-8 утра. Прием пищи оказывает ощелачивающий эффект в течении 60 минут с последующим возвращением рН к исходному уровню и через 2 часа от момента приема пищи.
У больных язвенной болезнью с локализацией язвы в 12-перстной кишке также выявлен циркадианный ритм желудочной секреции, аналогичный здоровым лицам. Однако, желудочная кислотность у них оказалась более высокой, реакция на пищу была кратковременной. Подъем уровня рН наблюдался в среднем на 20 мин после обеда и незначительные колебания кислотности имели место после завтрака и ужина. Максимальная кислотность была выявлена с 23 часов - до 4 утра.
Вышеуказанный ритм кислотообразования выявляется у больных как в фазе обострения, так и в фазе ремиссии язвенной болезни. На уровень интрагастральной кислотности не оказывают влияние пол, возраст больных, продолжительность заболевания, курение, наличие или отсутствие рН.
Основной успех в лечении кислотозависимых заболеваний был достигнут благодаря открытию лауреатом Нобелевской премии Блэком возможности блокады Н2-рецепторов париетальной клетки и синтезу блокаторов Н2-рецепторов. И вот уже свыше 15 лет для лечения кислотозависимых заболеваний используется блокатор Н2 - рецепторов гистамина париетальной клетки - зантак (ранитидин). К 1995 году более 200 миллионов пациентов принимали зантак. Во всем мире выписано более 300 миллионов рецептов. Зантак зарегистрирован и применяется в 120 странах. Опубликованные клинические исследования зантака включают данные 27000 пациентов. Проведенные исследования показали, что зантак обладает выраженным антикислотным эффектом. Так, по результатам 24-часового мониторинга интрапищеводного и интрагастрального уровня рН (Дигитраппер Mark III, Швеция), прием 150 мг препарата 2 раза в день купировал патологические желудочно-пищеводные рефлюксы, обеспечивал поддержание интрапищеводного уровня рН>4 на протяжении 98,3%, а интрагастрального - на 76% суточного времени, что практически исключает воздействие агрессивных факторов на слизистую оболочку верхних отделов пищеварительного тракта. Аналогичные данные получены при парэнтеральном введении 50 мг препарата 4 раза в сутки.
Основными показаниями для назначения зантака являются:
? рефлюкс-эзофагит;
? язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки:
курсовое лечение - при обострении,
поддерживающая терапия - профилактика обострения,
терапия "по требованию";
? симптоматическая язва:
синдром Золингера-Элисона,
гиперпаратиреодизм,
системный мастоцитоз;
? язвенное кровотечение;
? геморрагический гастрит;
? с целью профилактики и лечения стрессовых и
медикаментозных гастродуоденальных изъязвлений;
? для профилактики послеоперационных осложнений
при недостаточности кардии и гастродуоденальном рефлюксе;
? хронический активный гастрит и дуоденит
с язвенноподобной и рефлюксоподобной диспепсией;
? острый и хронический панкреатит.
Рефлюкс-эзофагит РЭ (желудочно-пищеводная рефлюксная болезнь) характеризуется воспалительно-дегенеративными изменениями пищевода, обусловленными забросом и длительной экспозицией в нем желудочного содержимого. В развитии РЭ важная роль принадлежит снижению тонуса нижнего пищеводного сфинктера (НПС), нарушению пищеводной перистальтики и механизмов очищения пищевода от соляной кислоты (пищеводного клиренса), снижению резистентности слизистой оболочки (СО) пищевода к ацидо-пептическому повреждению. Определенное значение имеют увеличение объема желудочного содержимого за счет гиперсекреции и замедленного опорожнения, а также повышение внутрибрюшного давления. Однако несмотря на полиэтиологические и полипатогенетические механизмы, лежащие в основе желудочно-пищеводного рефлюкса (ЖПР), ведущая роль в развитии РЭ принадлежит агрессивному воздействию соляной кислоты на СО пищевода, и поэтому ключевым направлением в лечении является снижение желудочного кислотообразования .
Клинические симптомы РЭ: изжога, жжение и боли за грудиной и их усиление после еды, в положении лежа, при наклоне туловища, физической нагрузке, при переедании; отрыжки, заброс кислого и горького содержимого в рот, избыточная саливация во время сна. Реже встречаются жжение в горле с неприятным вкусом и избыточным слизеобразованием в гортани, чувство "комка" в горле, боли в ухе и челюсти, кашель, охриплость голоса, неприятный запах изо рта.
Диагностические исследования. При проведении внутрипищеводной рН-метрии о наличии ЖПР свидетельствует падение интрапищеводного уровня рН ниже 4. Патологическим считается рефлюкс, если его продолжительность превышает 5 мин. Интенсивность рефлюкса оценивается по наименьшему внутрипищеводному значению рН, а его высота - по уровню рН в различных отделах пищевода.
Эндоскопическое исследование пищевода является ведущим в диагностике выраженности воспалительного процесса. При отсутствии РЭ СО дистальной части пищевода гладкая, блестящая, бледно-розовая, четко определяется желудочно-пищеводное соединение (ЖПС). Для РЭ I-й степени характерны: слабо выраженная гиперемия и рыхлость СО на уровне ЖПС, легкая сглаженность последнего, исчезновение блеска слизистой дистальных отделов пищевода. При II-й степени РЭ наряду с выраженной гиперемией и отеком на верхушках складок выявляюся единичные эрозии. О III-й степени РЭ свидетельствуют сливающиеся эрозии, покрытые экссудатом или отторгающимися некротическими массами, которые не распространяются циркулярно, и объем поражения СО дистального отдела пищевода составляет менее 50% площади пятисантиметровой зоны выше ЖПС. Для РЭ IV-й степени характерны циркулярно расположенные сливающиеся эрозии или экссудативно-некротические повреждения (изъязвления), занимающие всю пятисантиметровую зону и другие дистальные отделы СО пищевода выше ЖПС. При РЭ V-й степени обнаруживаются глубокие изъязвления и эрозии в дистальных отделах пищевода, стриктуры и фиброз его стенок, короткий пищевод.
Лечение РЭ. Основными направлениями, используемыми в лечении, были:
1.Уменьшение агрессивности рефлюксата
2.Повышение тонуса нижнего пищеводного сфинктера
3.Уменьшение времени контакта слизистой пищевода с кислотой.
Всем больным даются рекомендации по изменению стиля жизни.
РЕКОМЕНДАЦИИ БОЛЬНЫМ РЭ ПО ИЗМЕНЕНИЮ СТИЛЯ ЖИЗНИ
Рекомендации Примечания
1. Спать с поднятым головным концом кровати не менее, чем на 15 см Уменьшает продолжительность закисления пищевода
2. Диетические ограничения:
-снизить содержание жира Жиры снижают давление нижнего пищеводного сфинктера (НПС)
-повысить содержание белка Белки повышают давление НПС
-снизить объем пищи Уменьшается объем желудочного содержимого и рефлюксы
-избегать раздражающих продуктов (соки цитрусовых, томаты, кофе, чай, шоколад, алкоголь, мята и др.) Прямой повреждающий эффект. Кофе, чай, шоколад, алкоголь, мята также снижают давление НП.
3. Снизить вес при ожирении Избыточный вес - предполагаемая причина рефлюкса
4. Не есть перед сном, не лежать после еды Уменьшает объем желудочного содержимого в горизонтальном положении
5. Прекратить курение Курение значительно уменьшает давление НПС
6. Избегать тесной одежды, тугих поясов Повышают внутрибрюшное давление, усиливает рефлюкс
7. Избегать приема ряда лекарств: антихолинергетиков, седативных, транквилизаторов, теофиллина, антагонистов кальция, простагландинов Снижают давление НПС или замедляют перистальтику пищевода
Тактика медикаментозного лечения определяется степенью выраженности РЭ. При РЭ I и II степени, наряду с изменением стиля жизни, на 4-6 недель назначается зантак по 150 мг 2 раза в день. Для купирования любого симптома рекомендуется дополнительно принимать 1-2 дозы антацидного препарата до 3 раз в сутки (маалокс, фосфалюгель, ремагель и др.). При достижении клинико-эндоскопической ремиссии больному рекомендуется прекратить прием зантака, но придерживаться предписанного стиля жизни и при появлении симптомов РЭ использовать антациды, а при их низкой эффективности - зантак по 150 мг в сутки до купирования симптомов болезни, обычно в течение 5-7 дней (терапия "по требованию").
Если к исходу 6-недельного курса лечения не наступила ремисия РЭ, то к проводимой терапии зантаком дополнительно назначается прокинетик - домперидон (мотилиум) или цизаприд (координакс) по 10 мг 3 раза в день и сукральфат (вентер и др. син.) по 0,5 - 1,0 г 4 раза в сутки. Лечение продлевается до 8 нед. При сохраняющихся признаках РЭ к окончанию 8-недельного курса лечения дальнейший прием зантака прекращается и назначается омепразол (лосек) по 20 мг 2 раза в сутки в течение 4 недель.
При РЭ III степени зантак назначается в сочетании с прокинетиками (мотилиум или координакс) и сукральфатом в вышеуказанных дозах на 6 недель. Если в течение данного срока наступает ремиссия, то в дальнейшем больной переводится на непрерывную поддерживающую терапию зантаком (150 мг/сутки), принимаемым через 1 час после ужина (в 19-20 час) в течение 12 месяцев и более. При отсутствии ремиссии РЭ к окончанию 6-недельного курса лечения вместо зантака назначается омепразол по 20 мг 2 раза в день, и лечение продолжалось 4-6 недель. Продолжительность приема прокинетиков составляет не более 6 недель, а сукральфата - 8 недель. Отсутствие или незначительный эффект от данной терапии дают основание для обсуждения возможности хирургического лечения.
При РЭ IV степени лечение должно начинаться с назначения омепразола по 20 мг 2 раза в сутки в сочетании с прокинетиком и сукральфатом в вышеуказанных дозах в течение 6-8 недель. По достижении ремиссии больные продолжают непрерывную терапию зантаком (150 мг/сут), при появлении симптомов заболевания разрешается дополнительный прием антацидов. При отсутствии эффекта после 8-недельного курса лечения возникает необходимость обсуждения возможности хирургического лечения.
При РЭ V-й степени консервативная терапия проводится в качестве вспомогательной, предшествующей оперативному лечению. Ее принципы аналогичны терапии РЭ IV-й степени.
Использование зантака как виде монотерапии, так и в комплексном лечении приводит к быстрому купированию ведущих симптомов рефлюкс-эзофагита. К окончанию 6-недельного курса лечения клинико-эндоскопическая ремиссия наблюдается при рефлюкс-эзофагите I-II степени у 74-76% больных и почти у половины больных с III степенью активности.
Язвенная болезнь (ЯБ) - хроническое, рецидивирующее и прогрессирующее заболевание, склонное к развитию осложнений. ЯБ возникает и рецидивирует на фоне хронического активного гастрита (ХГ) и дуоденита, ассоциированных с Helicobacter pylori (HР). Для уточнения диагноза наряду с клиническими исследованиями необходимо проведение эзофагогастродуоденоскопии с биопсией (не менее 2 кусочков из различных отделов желудка) для выявления НР в слизистой оболочке (СО) желудка.
Отсутствие в биоптате СО антрального отдела НР является основанием предположить другие, более редкие причины гастродуоденальных изъязвлений: язвы, вызванные приемом лекарственных препаратов (ацетилсалициловая кислота и др.); язвы, возникшие в результате резко выраженной желудочной гиперсекреции HCl (синдром Золингера-Элисона, гиперпаратиреоидизм, системный мастоцитоз); изъязвленный рак или лимфома; стрессовые язвы и др.
Однако, согласно нашим данным, гастродуоденальные изъязвления гораздо чаще являются проявлением ЯБ, ассоциированной хроническим активным хеликобактерным гастродуоденитом. При эндоскопическом исследовании желудка и двенадцатиперстной кишки помимо язв выявляется НР - ассоциированный ХГ, характеризующийся прежде всего выраженной воспалительной и сосудистой реакцией в виде яркой диффузной или очаговой (пятнистой) гиперемии и отеком нередко с множественными плоскими, иногда приподнятыми ("полными") эрозиями в антральном отделе.
Главной морфологической особенностью хеликобактерного гастрита является наличие в СО НР, которые выявляются не только в бацилярной (вегетативной) форме, но и в виде кокков. Активность хронического гастродуоденита определяется по нейтрофильной инфильтрации собственной пластинки и (или) эпителия, а его выраженность - по наличию в инфильтрате плазматических клеток и лимфоцитов в слизистой оболочке гастродуоденальной зоны.
Диагностика НР - инфекции основывается на результатах скрининговых обязательных тестов - цитологического и уреазного. Для цитологического исследования используются мазки отпечатки (1-2 и более) из биоптатов СО антрального отдела желудка, в которых после соответствующей обработки выявляются НР. По скорости выявления НР в СО цитологическому не уступает биохимический экспресс-метод, основанный на уреазной активности НР, получивший название кампи-теста. При необходимости можно использовать дополнительные методы диагностики НР: микробиологические, позволяющие высевать НР из биоптатов СО, и гистологические, при которых НР обнаруживаются при микроскопии после соответствующих окрасок микропрепаратов. Менее точным в оценке персистенции НР оказался иммунологический метод, основанный на определении антител к НР.
К настоящему времени предложено множество схем комбинированной терапии больных ЯБ, ассоциированной с НР-инфекцией, включающих антисекреторный препарат ранитидин или фамотидин, или омепразол с одним или двумя, или даже тремя антибактериальными препаратами, преимущественно де-нолом, амоксициллином, тетрациклином, метронидазолом, кларитромицином в различных сочетаниях.
Нами изучена эффективность зантака 300 мг/сутки как в монотерапии, так и в различных комбинациях с антибактериальными препаратами, признанными эффективными для ликвидации НР. У 256 больных язвы локализовались в луковице 12-перстной кишки и у 102 - в теле и выходном отделе желудка. В исследование включались мужчины (241 больной) и женщины (117 больных) в возрасте от 18 до 65 лет (средний возраст 42 года) с эндоскопически подтвержденной язвой без признаков рубцевания, диаметр которой превышал 5 мм, с клиническими симптомами обострения заболевания (боли. изжога и др.) и с наличием в анамнезе не менее 2-х обострений болезни.
Методы лечения. В зависимости от проводимого лечения больные были распределены на 5 рондамизированных групп:
Первая группа (З) - 124 больных, из них 83 - с ЯБДК и 41 - с ЯБЖ получали Зантак (3) по 300 мг в сутки в 19-20 часов (через 1 час после ужина) в виде монотерапии в течение 4 недель, при отсутствии полного заживления язв лечение продолжалось еще 2-4 недели. Если в течение 8 недель язва не рубцевалась, прием Зантака прекращали и назначалось другое лечение.
Вторая группа (З + КСВ) - 25 больных, из них 15 - с ЯБДК и 10 - ЯБЖ, принимали Зантак по вышеуказанной схеме, а в дневное время им назначался коллоидальный субцитрат висмута (КСВ) по 120 мг 4 раза в день за 30 мин до еды в течение 4 недель.
Третья группа (З + АМО) - 105 больных, из них 90 - с ЯБДК и 15 - ЯБЖ, получали Зантак 150 мг 2 раза в сутки в 8 и 20 часов в течение 14 дней, затем по 300 мг в вечерние часы по схеме для больных первой группы. Одновременно с Зантаком в течение первых 14 дней принимался амоксициллин (АМО) по 500 мг 4 раза в день в виде суспензии с едой.
Больные четвертой группы (З + КСВ + АМО + МТЗ) - 87 больных, из них 57 - с ЯБДК и 30 - с ЯБЖ, получали Зантак также, как больные первой группы в сочетании с классической "тройной" терапией, включающей прием коллоидального субцитрата висмута по 120 мг 4 раза в день 4 недели с одновременным приемом амоксициллина по 500 мг 4 раза в день и метранидазола (МТЗ) по 250 мг 4 раза в день, оба в течение 14 дней во время еды.
Пятую группу (З + КСВ + КРМ) составили 17 больных, 11 - ЯБДК и 6 - ЯБЖ, получавших Зантак по 300 мг в вечернее время по такой же схеме, как и больные первой группы в сочетании с коллоидальным субцитратом висмута по 120 мг 4 раза в день 4 недели и с кларитромицином (КРМ) по 250 мг 2 раза в сутки в виде суспензии в течение 7 дней.
При наличии болевого синдрома, изжоги и эпигастрального дискомфорта всем больным дополнительно разрешалось принимать 1-2 дозы любого буферного антацида (маалокс, фосфалюгель, актал и др.) в период появления симптомов.
Всем больным до начала курсового лечения, через 2, 4, 6, а при незарубцевавшейся язве и через 8 недель проводилось эндоскопическое исследование пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки. Гистологические, цитологические и биохимические (уреазный тест) исследования не менее двух биоптатов из желудка на НР и активность воспалительного процесса проводились до начала лечения и через 1 месяц после окончания антибактериальной терапии. Суточное мониторирование интрагастральной кислотности изучалось выборочно на фоне назначения зантака в виде моно- и комбинированной терапии.
При первичном исследовании и каждые 2 недели в процессе наблюдения больным проводились общий анализ крови, мочи и биохимические пробы печени. Больные вели дневник с ежедневной самооценкой выраженности клинических симптомов и отметкой количества используемых антацидных препаратов.
В оценке эффективности проводимой терапии учитывались:
? сроки купирования симптомов заболевания;
? средние сроки заживления язв (в днях);
? частота рубцевания язв к окончанию 4-х недельного курса лечения;
? частота ликвидации НР - инфекции (количество НР - отрицательных больных через 1 месяц после окончания антибактериальной терапии);
? частота разрешения активного гастродуоденита (количество больных, у которых в биоптатах слизистой оболочки желудка не определялась нейтрофильная инфильтрация через 1 месяц после окончания антибактериальной терапии).
При изучении динамики субъективных и объективных симптомов заболевания выявлено, что независимо от используемого метода лечения средние сроки купирования болевого синдрома, изжоги, пальпаторной эпигастральной болезненности оказались практически одинаковыми у всех групп. Несколько длительнее эти симптомы сохранялись у больных с желудочной локализацией язв, однако эти различия оказались статистически недостоверными.
Средние сроки купирования симптомов язвенной болезни при дуоденальной и желудочной локализации язв в процессе лечения Зантаком
Симптомы Средние сроки у больных исчезновения симптома (в днях)
с дуоденальными язвами с желудочными язвами
Эпигастральные боли 2.9 3,8
Изжога 3,1 2,6
Пальпаторная эпигастральная болезненность 7,1 8,4
Использование антацидных препаратов 2,1 1,9
Полученные данные свидетельствуют о ведущей роли Зантака в купировании клинических симптомов обострения заболевания и в улучшении качества жизни больных в короткие сроки от начала лечения.
Результаты курсового лечения ЯБЖ, ЯБДК, ассоциированной с НР, зантаком в виде монотерапии и в комбинации с антибактериальными препаратами
Группы больных Частота рубцевания язв за 4 нед., % Средние сроки рубцевания язв, в днях Частота подавления активности гастродуоденита, % Частота исчезновения из СО антрума НР, %
ЯБДК
I n - 83 (З) 81,9 22,3 19,8 12,1
II n - 15 (З + КСВ) 86,6 21,5 69,2 60,5
III n - 90 (З + АМО) 80,0 21,2 67,9 64,2
IV n - 57 (З+КСВ+АМО+МТЗ) 82,4 21,1 79,2 82,1
V n - 11 (З+КСВ+КРМ) 100,0 20,4 90,9 90,9
ЯБЖ
I n -41 (З) 70,7 27,9 22,5 14,2
II n - 10 (З + КСВ) 80,0 24,7 65,4 60,7
III n - 15 (З + АМО) 73,3 25,2 66,6 60,0
IV n - 30 (З+КСВ+АМО+МТЗ) 80,0 24,3 76,6 73,3
V n - 6 (З+КСВ+КРМ) 83,3 24,1 83,3 83,3
Частота рубцевания дуоденальных язв к окончанию 4-х недельного курса лечения при использовании зантака как в виде монотерапии, так и в различных сочетаниях с антибактериальными препаратами существенно не различалась и составляла от 80% до 100%, то же касается и желудочных язв, которые оказались зарубцованными у 70,7% - 83,3% больных. Средние сроки рубцевания язв оказались практически одинаковыми при использовании различных лечебных комплексов и составляли от 20 до 22 дней для дуоденальной и от 24 до 27 дней для желудочной локализации язв.
Это свидетельствует о том, что включение антибактериальной терапии не ускоряет темпы рубцевания язв и что ведущая роль в их заживлении принадлежит зантаку, который существенно снижает желудочную кислотную продукцию.
При гистологическом исследовании биоптатов слизистой оболочки желудка выявлено, что исчезновение нейтрофильной инфильтрации наблюдалось лишь у незначительной части больных, получавших Зантак в виде монотерапии. Включение в комплексную терапию коллоидального субцитрата висмута и антибактериальных средств значительно повышало противовоспалительный эффект. Наиболее выраженным противовоспалительным действием обладал медикаментозный комплекс, включающий зантак, коллоидальный субцитрат висмута и кларитромицин, назначение которого приводило к подавлению активности гастродуоденита у 90,9% больных с дуоденальными и у 83,3% - с желудочными язвами.
Частота ликвидации НР - инфекции также зависила от метода проводимого лечения. Так, монотерапия зантаком приводила к исчезновению НР лишь у 12,1% больных с дуоденальными и у 14,2% - с желудочными язвами. Наиболее эффективная ликвидация НР наблюдалась у больных, принимавших зантак в сочетании с коллоидальным субцитратом висмута и с кларитромицином. Высокая частота исчезновения НР отмечалась также при использовании зантака с коллоидальным субцитратом висмута, амоксициллином и метронидазолом. Однако, проведение данного лечения лимитировалось высокой стоимостью терапии, неудобствами ее проведения, связанными с необходимостью приема большого количества таблеток.
Таким образом, проведенные нами исследования свидетельствуют, что зантак является высокоэффективным препаратом для лечения рецидивов язвенной болезни с локализацией язв в желудке и 12-перстной кишке, а в сочетании с антибактериальными препаратами - для ликвидации НР-инфекции.
Больные, получавшие зантак в виде монотерапии практически не имели побочных эффектов, что свидетельствует о безопасности и хорошей переносимости данного препарата.
Частота выявления побочных эффектов в процессе лекарственной терапии у наблюдаемых больных.
Побочный эффект Частота побочных эффектов в группах (%)
I n -124 (З) II n - 25 (З+КСВ) III n - 105 (З+АМО) IV n- 87 (З+АМО+КСВ+МТЗ) V n- 17 (З+КСВ+КРМ)
Головная боль 0,8 1,1
Головокружение 0,9
Тошнота и рвота 0,8 4 3,4
Поносы 1,9
Запоры 0,9
Жжение в полости рта 2,3
Металлический вкус 4 2,3 1
Дисбактериоз кишечника 1,9 1,1
Аллергические реакции 1,9 1,1
Нарушение гематологических и биохимических показателей 1,1
Всего 1,6 8 7,6 12,6 5,8
Наибольшее число побочных эффектов наблюдалось у больных, получавших зантак с "тройной" терапией, включающей амоксициллин, коллоидальный субцитрат висмута и метронидазол. Все побочные эффекты лекарственной терапии возникали в конце курсового лечения, были слабо выраженными и не требовали его прекращения.
ЯБ характеризуется рецидивирующим течением на протяжении многих лет. Отказ от курения, соблюдение режима и ритма питания, ограничение приема лекарственных средств, повреждающих слизистую оболочку желудка - все это содействует уменьшению числа обострений ЯБ. Частота рецидивов заболевания резко снижается после успешной ликвидации НР-инфекции. Для профилактики обострений ЯБ используется зантак по 2-м методикам: прерывистая терапия "по требованию" и непрерывная поддерживающая терапия. Профилактическое лечение "по требованию" назначается при ЯБ с неосложненным течением, коротким анамнезом (не более 4-х лет), с числом рецидивов в анамнезе не более 2-х в году, с наличием при последнем обострении типичных болей и язвенного дефекта без грубых деформаций стенки пораженного органа, а также быстром наступлении ремиссии под влиянием курсового лечения и при согласии больного активно выполнять предписания врача. Его сущность состоит в том, что при появлении первых субъективных проявлений обострения заболевания (боли или даже неприятные ощущения в эпигастральной облати, возникающие натощак, в ночное время и др.) больной сразу же самостоятельно возобновляет прием зантака по 300 мг в сутки. Если субъективная симптоматика купируется полностью в течение 4-6 дней, то больной после этого самостоятельно переходит на поддерживающую дозу (150 мг) препарата и через 2-3 недели прекращает лечение, а при отсутствии эффекта в первые дни больному рекомендуется обратиться к врачу. Лечение "по требованию" может предписываться на срок до 2-3 лет. Эндоскопический контроль рекомендуется проводить только при затяжном симптомном обострении, особенно если оно возникло в первые 3 месяца после окончания курсового противоязвенного лечения.
Показаниями к непрерывной поддерживающей терапии зантаком являются: 1) безуспешное использование прерывистого курсового лечения, когда после его окончания возникали частые рецидивы (3 и более раз в году); 2) осложненное течение язвенной болезни (в анамнезе кровотечение или перфорация); 3) сопутствующий ЯБ эрозивный рефлюкс-эзофагит; 4) больные старше 50 лет; 5) наличие сопутствующих заболеваний, требующих постоянного применения нестероидных противовоспалительных и других лекарственных препаратов, повреждающих гастродуоденальную слизистую оболочку; 6) наличие грубых рубцовых изменений в стенках пораженного органа с явлениями перивисцерита. Методика данной терапии состоит в назначении зантака по 150 мг в 19-20 часов (через 1 час после ужина) ежедневно до 12 и более месяцев. Непрерыная поддерживающая терапия зантаком способствует сохранению ремиссии более чем у 90% больных ЯБ в течение 3-х лет как при желудочной , так и при дуоденальной локализации язв.
Независимо от вида профилактического лечения, если у больного сохраняется хронический активный гастродуоденит, ассоциированный с НР, оправдано проведение повторных 10-14 дневных курсов антибактериальной терапии, например, гастростатом (де-нол+тетрациклин+метронидазол) в течение 10 дней , или другими комбинациями антибактериальных средств.
Помимо язвенной болезни, можно использовать зантак при любой клинико-морфологической форме НР-инфекции (латентная, острый гастрит, хронический активный гастродуоденит, эрозии желудка и 12-перстной кишки) по следующей схеме: зантак 150 мг 2 раза в день в сочетании с двумя (метронидазол+амоксициллин или метронидазол+тетрациклин), а лучше с тремя антибактериальными препаратами (гастростат), назначаемыми в течение 10-14 дней.
Важную роль играет зантак в профилактике стрессовых язв. Так, при печеночной недостаточности, тяжелых ожогах, выраженной дыхательной недостаточности, множественных травмах, травмах головы, сепсисе последние возникают у 80-100% больных, и несколько реже они выявляются после т