Все клетки — от примитивных одноклеточных организмов — до нейронов коры больших полушарий человека жизненно зависят от обмена кальция. По мнению К. и Ч. Р. Клеемен (1981), это связано с тем обстоятельством, что жизнь зародилась в среде первичного океана, богатой кальцием. Характерно, что паратироидный гормон впервые обнаруживается у наземных животных, переселившихся в среду, где кальций стал менее доступен. Будучи важным регулятором, ион кальция, в то же время, ядовит для клеток, и значительное повышение его внутриклеточной концентрации запускает механизмы клеточной гибели, участвуя в некробиозе и апоптозе. Внутри клеток концентрация кальция в 10000-100000 раз меньше, нежели снаружи. Поэтому, уровень кальция вне и внутри клеток подлежит прецизионному контролю, а при попадании в цитозоль кальций эффективно секвестрируется митохондриями и ЭПР.
Метаболизм кальция в организме тесно переплетён с обменом фосфатов, связывающих большую часть внеклеточного кальция в виде кристаллов гидроксиапатита (эмпирическая формула которого — Са10(РО4)6(ОН)2), в композитных минерализованных структурах — костях. В организме около 2 кг кальция и более 1 кг фосфора. Это 2 его главных минеральных компонента. Из данного количества, 98% кальция и 85% фосфора связано в костях и зубах.
По мнению Г.Кретцинджера (1978), именно роль фосфата, как ключевого участника энергетического метаболизма, главного внутриклеточного аниона, концентрации которого в клетках в 100 раз превышают наружные, предопределила биологический выбор кальция на роль убиквитарного регулятора, как и необходимость поддерживать на низком уровне внутриклеточный уровень этого катиона. Коль скоро клетки стали поддерживать кальциевый градиент, появилась возможность использовать его модуляцию в информационных целях.
Близкая физико-химическая аналогия двух щелочно-земельных катионов — Са2+ и Мg2+ привела к тесному переплетению их метаболизма. Магний — важный кофактор некоторых аденилатциклаз, фосфатаз и фосфорилаз, участник трансфосфорилирования, что связывает его судьбу в организме и с фосфором. Большая часть магния (60%) тоже депонирована в скелете.
Регуляция кальциево-фосфорно-магниевого гомеостаза
Судьба кальция и фосфора в организме отражена на рис.1.
Содержание кальция в диете нормируется и не должно быть менее 0,6 г за сутки. Обычно, у взрослых людей за сутки с пищей поступает 0,6-1 г кальция, но у любителей оздоравливающих пищевых добавок и витаминно-минеральных композиций этот показатель порой превышает 1,5 г. Кальций плохо всасывается в ЖКТ. Всего 125—200 мг в день абсорбируют двенадцатиперстная кишка и верхняя треть тощей. Интересно, что одновременно определённое количество данного иона (до 0,2 г в сутки) экскретируется в подвздошной кишке. Кальций выводится также почками (до 0,3 г в сутки) и, в малом количестве, потовыми железами (до 0,1 г/сутки). Менее 1% всего кальция находится в интерстициальной жидкости.
В плазме 40% кальция связано с белками, в основном, с альбумином (связанная форма кальция), 15% — с кислыми органическими анионами (комплексная форма кальция), а остальной кальций свободен. Процент связанного кальция (СвСа) может быть оценён по эмпирической формуле:
СвСа(%) = 0,8А (г/л)+0,2Г(г/л)+3
где: А — концентрация в плазме альбумина, а Г — глобулинов.
Количество общего кальция в плазме понижается при гипоальбуминемии, но это не оказывает влияния на содержание катиона кальция. Содержание ионизированного кальция в плазме находится в обратной зависимости от рН и от концентрации фосфат-аниона: гиперфосфатемия алкалоз способствуют появлению признаков гипокальциемии, хотя уровень общего кальция при этом не меняется. Ацидоз и гипофосфатемия, наоборот, повышают содержание ионизированного кальция в плазме.
Кальций экскретируется почками в количествах, составляющих, примерно, 0,15-0,3 г в сутки, причем этот процесс лишь при очень низких содержаниях кальция в диете определяется поступлением данного иона в организм. При нерезко сниженном, нормальном и избыточном насыщении диеты кальцием, между скоростью экскреции кальция с мочой и его содержанием в рационе нет строгого параллелизма. Поэтому, можно сказать, что собственно почечные механизмы, как сохранения кальция, так и выведения его избытка не обладают большой лабильностью. Они должны эффективно взаимодействовать с кишечными механизмами. Кальций реабсорбируется в почках в дисталъной части канальцев (15%) и, в ещё большей мере - в проксимальной части (60%) и петле Генле (25%).
Уровень ионизированного кальция в плазме регулируется взаимодействующими гормонами паратиреокринином и кальцитонином, а также витамином D. Под их контролем, приблизительно 0,5 г кальция в сутки у взрослого индивида обменивается между скелетом и плазмой крови.
Фосфор, в отличие от кальция, абсорбируется в ЖКТ, напротив, очень активно. С пищей, в среднем, в день поступает около 1,2 г фосфора. Для диагностики нарушений фосфорно-кальциевого обмена, концентрации фосфора в крови, следует определять натощак, так как, в отличие от уровня кальция, они растут после еды.
В тощей кишке всасывается до 90% суточного потребления фосфатов. Почки экскретируют 15% фильтрующихся фосфатов с мочой, в равновесном с поступлением этих ионов режиме. Фосфат может активно секретироваться в канальцах. Реабсорбция фосфата происходит на 9/10 — в проксимальных канальцах, а на 1/10 — в более дистальных частях нефрона.
В дополнение к 85% фосфора, депонированным, как уже отмечалось выше, в костях и зубах, мягкие ткани содержат существенную часть связанного фосфора и фосфат-аниона (до 14%). Всего 1% фосфора находится во внеклеточной жидкости. Макроэргические фосфатные соединения и фос-форилированные активные метаболиты в норме не могут свободно покидать клетки. Поэтому, только 12% фосфатов плазмы связано с белками, остальные представлены свободными фосфат-анионами. Уровень фосфора в плазме зависит от факторов, регулирующих обмен кальция. Но, кальциевый гомеостаз не является единственной детерминантой фосфорного обмена. Кроме этого, судьба фосфора определяется ходом энергетического метаболизма в клетках. В.С. Ильин, вообще, предпочитал говорить не о фосфорном, а об «углеводно-фосфорном обмене», имея в виду исключительную зависимость судьбы фосфата от катаболизма углеводов (1966). При активации синтеза гликогена фосфаты переходят внутрь клеток. Поэтому, глюкоза, инсулин, сахаристая пища — вызывают гипофосфатемию из-за перемещения фосфат-анионов в клетки. Алкалоз, особенно, дыхательный, также провоцирует гипофосфатемию, как полагают М.М. Горн и соавт. (1999), в силу активации клеточного гликолиза и образования фосфорсодержащих метаболитов глюкозы. Дыхательный ацидоз, после торможения гликолиза лактатом, наоборот, приводит к выходу фосфата из клетки и гиперфосфатемии. В силу этих некальциевых факторов, влияющих на уровень фосфора в плазме, концентрация фосфатов имеет чёткий суточный ритм, тогда как у ионизированного кальция такой пе-риодизм отсутствует. Низший уровень фосфатов в плазме наблюдается утром, а после полудня и ночью имеются 2 пика (М.Ф. Холик и соавт., 1994).
Процессы депонирования кальция и фосфора в костях и их абсорбции/экскреции в кишечнике и почках взаимно сбалансированы так, что концентрация этих ионов в крови изменяется в весьма узких пределах (8,8-10,4 мг/дл или 22-26 мМ/л кальция и 2,5-4,5 мг/дл или 9-13 мМ/л фосфата).
Магний — преимущественно, внутриклеточный катион, четвертый по абсолютному содержанию в организме (Л.Г. Смит, 1987). Тело взрослого человека содержит около 25 г магния. В интрацеллюлярной жидкости его концентрация в 8 раз выше, чем в интерстициальной. Взрослому человеку в день нужно не менее 3,5—4,5 мг магния, чтобы не расходовать его костные резервы. Богаты магнием зелень, где он выполняет ключевую роль при фотосинтезе в составе хлорофилла, морепродукты и мясо, орехи и семечки, бобовые, бананы и цитрусовые, шоколад, патока и кокосы. Впрочем, если этих разносолов на столе нет, полезно помнить, что очень богаты данным металлом маковые зерна, а также самый обыкновенный... чай.
Магний всасывается в тонком кишечнике, при участии витамина D, примерно на 40% от его поступления с пищей. Избыток фитиновой кислоты и жирных кислот, а также алкоголь отрицательно влияют на его абсорбцию. Высокие концентрации магния в кишечном содержимом мешают всасыванию кальция, но не наоборот. Магний экскретируется почками, причём эффективность его реабсорбции может достигать 95%. Почки варьируют экскрецию магния в равновесном, по отношению к поступлению этого электролита, режиме, в широчайшем диапазоне — от 1 до 250 мМ в день. Алкоголь препятствует реабсорбции магния в нефронах. Кальций и магний конкурируют при реабсорбции. Магний — составная часть минерального вещества костей, участник работы трансфосфорилирующих ферментов и амино-ацил-т-РНК-синтетаз, обеспечивающих условия для трансляции белков. В электрофизиологических процессах определённое значение имеет роль магния, как антагониста кальция, проявляющаяся в их различном влиянии на ЦНС.
Центральные органы, регулирующие кальций-фосфорно-магниевый обмен — паратиреоидные железы.
В гистологии данные органы называются околощитовидными или паратиреоидными.
Нижние паращитовидные железы возникают из того же третьего глоточного кармана, который дают начало и тимусу (см. выше), а верхние являются дериватами четвёртого глоточного кармана. Таким образом, у верхних и нижних полюсов каждой из долей щитовидной железы, вне капсулы последней, но под её фасцией, в норме, обнаруживается по одной паращитовидной железе.
Однако, топография данного эндокринного органа, быть может, наиболее изменчива среди всех эндокринных желез. У очень значительной части людей (более 10%) дополнительные паращитовидные тельца обнаруживаются по всему ходу эмбриональной миграции глоточных карманов: в том числе, в тимусе, переднем средостении, близ каротидных артерий. Они служат нередко источником эктопических гормонообразующих опухолей.
Паращитовидные железы — наиболее «молодое» органное открытие эндокринологов. Верхние наружные паращитовидные железы впервые описал шведский анатом И.К. Сундстрём, только в 1880 г.
Паращитовидные железы состоят из капсулы, стромы и недольчатой паренхимы, в которой представлены мелкие главные клетки двух подвидов: тёмные, содержащие секреторные гранулы и, вероятно, покоящиеся; и светлые — лишённые таких гранул и секреторно активные, последние также богаты гликогеном. В железе имеются также более крупные оксифильные клетки, появляющиеся, очевидно, путём трансформации главных в период пубертата и с возрастом всё более многочисленные. Оксифильные клетки рассматриваются как результат инволюции главных. Функция оксифильных клеток точно не известна доныне. По последним данным, парат-гормон может синтезироваться и в них.
Главные клетки обладают очень развитым гладким эндоплазматическим ретикулюмом (ГЭР), в оксифильных ГЭР представлен слабее. Оксифильные клетки богаты, а главные — относительно бедны митохондриями. Интересная особенность нормальной структуры паращитовидных желез — наличие в каждой из них большого количества жира, накапливаемого с возрастом (у пожилых — до 70% объема желез). При гиперплазии и опухолях количество жира в паращитовидных железах резко снижается.
Основной продукт паращитовидной железы — паратиреокринин (прежние названия — паратирин или парат-гормон). Структуру паратироидного гормона расшифровали в 1970 г. Х.Д. Найел и соавторы. Его выделяют главные клетки.
Парат-гормон — это пептидный регулятор, (рис. 2), состоящий из 84 аминокислот (молекулярной массой чуть более 9,5 кД).
Рис. 2. Структура парат-гормона и кальцитонина человека.
Парат-гормон возникает из препрогормона длиной в 131 аминокислотный остаток (молекулярной массой около 12,5 кД, синтезируется на полисомах), через стадию прогормона (90 аминокислот, образуется в ЭПР под действием клипазы), причем его процессинг модулируется ферментом фурином. Прогормон поступает за счет энергозависимого механизма в комплекс Гольджи, где протеолитический мембранно-связанный комплекс (триптическая клипаза) вычленяет из него активный гормон. Препрогормон кодируется в 11 -и хромосоме, а фурин — в 15-й. Оба экспрессируются совместно. Весь процесс синтеза и секреции (которая может происходить как в виде экзоцитоза специальных гранул, так и в безгранулярном режиме.) занимает около 30 мин., причём 15 мин. тратится на упаковку готового гормона в гранулы.
Паратиреоидная секреция активируется, в основном, в ответ на снижение концентрации ионизированного (свободного) кальция в крови. Опосредованно, гиперфосфатемия также активирует паращитовидные железы, снижая концентрацию ионизированного кальция. Также, как кальций, но значительно слабее, на секрецию парат-гормона влияет и магний. Однако тяжелая длительная гипомагниемия парадоксальным образом подавляет секрецию парат-гормона, так как магний необходим самим паратиреоцитам для выделения их гормонов (см. ниже). Главные клетки располагают кальциевым сенсором — трансмембранным гликопротеином, вмонтированным в их плазматическую мембрану. Таким же сенсором обладают, кроме паратироцитов, С-клетки щитовидной железы и некоторые клетки мозга и почек. Этот рецептор кодируется в хромосоме 3, при повышении уровня экстрацеллюлярного ионизированного кальция он блокирует экспрессию генов гормона паращитовидных желез и ключевого фермента его активации. В настоящее время доказано, что выработка парат-гормона, преимущественно, регулируется in vivo на посттранскрипционном уровне. При повышении уровня иона кальция в крови происходит стимуляция рецептора, активация пострецепторного Сq-белка и нарастание концентрации кальция в цитозоле, блокирующее функцию главных клеток. Мутации данного сенсора дают при гомозиготности тяжелый наследственный неонатальный гиперпаратиреоз, а у гетерозигот — доброкачественную семейную гипо-кальциурическую гиперкальциемию (см. ниже).
Кальциевый сенсор может модулировать не только быстрый выброс из клеток готового гормона. Установлено, что к кальцию чувствительны протеазы, разрушающие в норме около 90% образующегося паратиреокринина. Таким образом, изменяя их активность, кальциевый сигнал способен влиять на долговременный пул гормона, через скорость его разрушения. При избытке кальция возможна, практически, полная деградация парат-гормона в главных клетках под действием нейтральных кальций-зависимых протеаз, с секрецией его неактивных С-концевых пептидов.
Клетки паращитовидной железы вырабатывают также пептид, подобный паратиреокринину и закодированный в 12-й хромосоме геном, произошедшим, вероятно, от общего с паратиреокрининовым геном предшественника.
Это убиквитарный пептид, к синтезу которого способны и многие апудоцитарные клетки, и неопластические клоны, а также различные органы плода и взрослого — сосуды, плацента, мозг, лёгкие, сердце, молочная железа. Поэтому, основная часть данного паракринного регулятора производится за пределами собственно паращитовидных желез. Именно паратиреокринин-подобный пептид, а не сам парат-гормон, как считали ранее, ответственен за большую часть случаев эктопической продукции гиперкальциемических регуляторов. Данный пептид имеет 141 аминокислоту, первые 30 из которых высокогомологичны соответствующим аминокислотам парат-гормона и обеспечивают сходство их биологического действия.
Так как его экспрессия — не редкость при многих апудомах и иных неопластических процессах, с избытком паратирокринин-подобного пептида связывают остеопороз, сопровождающий многие злокачественные новообразования. В норме у взрослых пептид не занят регуляцией кальциевого обмена. Однако, делеция гена паратиреокринин-подобного полипептида приводит к тяжелой остеохондродисплазии и даже гибели плодов крыс. Пептид необходим для роста хондроцитов и задерживает минерализацию хрящей. Большое значение имеет недавно открытый факт, что у животных и человека именно данный пептид обеспечивает трансплацентарный перенос кальция к плоду, захват кальция молочными железами и насыщение им грудного молока. В женском и, особенно, в коровьем молоке этого пептида исключительно много. Возможно, он как-то связан и с сокращениями матки.
Интересной особенностью данного биорегулятора служит его способность подавлять пролиферацию эпидермиса, причём изучаются его потенциальные антипсориатические свойства. В этой связи вспомним о том, что молочные ванны и грудное молоко эмпирически издавна применялись в косметологии для улучшения вида и свойств кожи. Есть сведения, что данный регулятор необходим для развития волосяных фолликулов и молочных желез (Д.М. Шёбек, Г.Дж. Стрюлер,1997).
Возможно, дефицит этого пептида связан с патогенезом кожного кандидоза у больных с гипофункцией паращитовидных желез.
В дальнейшем изложении роль и функции паратиреокринин-подобного пептида больше не обсуждаются.
Дополнительно, стимулирующую роль в паратироидной секреции могут играть симпатические ?-адренергические нервные воздействия и гистаминергические влияния на Н2-рецепторы. Таким образом, регуляция паращитовидных желез осуществляется, насколько известно на данный момент, по парагипофизарному принципу. Впрочем, как и для гормонов, секреция которых подлежит гипоталамической регуляции, имеется циркадный ритм паращитовидной активности, согласно которому акрофаза секреции парат-гормона наступает после восьми часов вечера. Секреция парат-гормона ночью втрое выше, чем днём и, на протяжении всех суток, имеет импульсный характер. У человека не обнаружено гипофизарных регуляторов секреции паращитовидных желез, но у рыб, которые не имеют отдельных паращитовидных телец, пролактин гипофиза и другой аденогипофизарный паратоподобный гиперкальциемический гормон выполняют функции парат-гормона. Интересно, что и у человека парат-гормон и пролактин имеют общие эффекты — например, оба стимулируют активацию витамина D. Имеются предпосылки к существованию гипоталамо-гипофизарной регуляции функций паращитовидных желез и у человека. Ведь паращитовидные железы и аденогипофиз близки по эмбриональному происхождению.
Благодаря вышеописанным механизмам, паращитовидные железы могут осуществлять срочные (выброс готового парат-гормона), отсроченные (синтез гормона de novo) и отдалённые (гиперплазия) аспекты реакции на гипокальциемию.
Активная форма витамина D - кальцитриол - подавляет экспрессию гена парат-гормона, реализуя дополнительную обратную связь в данной системе. Этот эффект не зависит от гиперкальциемии, вызываемой кальцитриолом. Секреция готового парат-гормона ингибируется также через ?-адренорецепторы
Время полувыведения парат-гормона из плазмы крови составляет 20-30 мин. и, насколько известно, он не имеет существенной связанной с белками плазмы фракции. Интактный парат-гормон подвергается протеолизу в паратиреоцитах и в плазме, причём он расщепляется на короткий амино-конпевой пептид, который высокоактивен (вся биологическая эффективность человеческого парат-гормона сосредоточена в его первых 34-х аминокислотах М-конца, а большая её часть — в первых двух аминокислотах), и более длинный неактивный карбокси-концевой пептид. По некоторым данным, может образовываться также средний пептид. Печень поглощает и разрушает нативный паратиреокринин, но не захватывает средний и С-концевой пептиды - продукты его деградации.
N-концевой пептид парат-гормона имеет очень короткий срок полувыведения из циркуляции (до 10 мин.), так как инактивируется клетками-мишенями, путём эндоцитоза, а также на 45% экскретируется с мочой. С-кон-цевой пептид паратиреокринина длительное время циркулирует в крови и в норме на 60% выводится почками. При почечной недостаточности экскреция С-концевого пептида парат-гормона особенно сильно замедляется, он накапливается в крови и создаёт ложное впечатление гиперпаратиреоза, которое, однако, чаше всего не равнозначно избытку биологически активного гормона. Дело в том, что многие иммунологические методы определения парат-гормона, особенно — разработанные давно, основываются на применении антисывороток, опознающих его средний пептид или С-конец. Такие методы определяют неактивную форму гормона в сумме с активной. При диагностике нарушений, связанных с парат-гормоном, важно использовать методы, определяющие содержание интактного гормона или же применять двойное определение — с антителами против как N-концевого, так и С-концевого пептидов. Средний и С-концевой пептиды паратиреокринина обладают определённым патофизиологическим действием и расценивались, отчасти - преувеличенно, как одни из важных «уремических токсинов».
Им приписывалось нейротоксическое и антигонадное действие (К. Клеемен, Ч. Клеемен,1981).
Парат-гормон (как и его аналог паратиреокринин-подобный полипептид) оба взаимодействуют с гликопротеидным рецептором на клетках-мишенях, принадлежащим к семейству, ассоциированному с G-белками. Рецептор кодируется в хромосоме 3, имеет более 400 аминокислот и гомологичен рецептору кальцитонина (см. выше). Пострецепторная передача от этого рецептора осуществляется с участием циклонуклеотид-протеинкиназного посредника, а также фосфолипазы С, инозит-фосфатидов и кальция. Дефект данного рецептора приводит к наследственной остеодистрофии Олбрайта. Рассматриваемые здесь рецепторы в изобилии представлены в костях и почках, а в ЖКТ, по-видимому, большее значение имеют не прямые, а кальцитриол-опосредованные эффекты парат-гормона.
Для понимания механизмов действия парат-гормона и патогенеза нарушений кальций-фосфорного гомеостаза полезно вспомнить основы гистофизиологии костной ткани, которая служит главной мишенью кальций-фосфорорегулирующих гормонов.
Кость состоит из так называемых основных многоклеточных единиц ремоделирования, ответственных за локальные формообразование и местные концентрации кальция и фосфора. В составе таких единиц имеются мононуклеарные потомки недифференцированных мезенхимальных клеток — остеобласты. Они синтезируют коллаген 1 типа, располагают рецепторами парат-гормона и ответственны за отложение органического остеоида и его последующую минерализацию. Маркером их активности служит секретируемый ими энзим — щелочная фосфатаза. Минерализация обеспечивается при участии минорных неколлагеновых кальций-связывяющих белков остеобластов, которые содержат остатки ?-карбоксиглютаминовой кислоты, фиксирующие кальций. К ним относятся остеокальцин и матриксный карбоксиглютамил-содержащий белок. Карбоксиглютаминирование обоих белков зависит от витамина К. Остеокальцин уникален для костей и зубов и его уровень в крови отражает скорость остеогенеза.
Параллельно, через тромбоспондин, остеонектин и остеопонтин, эти фиксаторы кальция (и магния) закрепляются на коллагеновой матрице. Окружая себя минерализованным остеоидом, остеобласты превращаются в остеоциты, цитоплазма которых образует отростки, через гаверсовы канальцы остеоида связанные с соседними остеоцитами. Остеоциты участвуют в локальной перилакунарной деструкции кости и могут влиять на быстрые колебания уровня кальция в крови. Однако, основную остеолитическую функцию в единицах ремоделирования кости выполняют потомки моноцитов — гигантские многоядерные макрофаги костей — остеокласты. Остеокласты перемещаются и образуют в участках резорбируемой кости, в особых лакунах Хоушипа (Дж. Хоушип, 1820), активный слой, прикрепляясь через специальный адаптер - ?v?3-интегрин - к остеопонтину. Они выделяют на своей активной гофрированной каёмке коллагеназу и маркерный фермент — кислую фосфатазу, лизируя минерализованный остеоид и растворяя кристаллы гидроксиапатита. Для этого, с помощью специальных протонного АТФазного насоса и карбоангидразы II типа, ими локально создаётся зона кислого рН=4 (М.Ф. Холик и со-авт., 1994). Молодой неминерализованный остеоид устойчив к их действию. Повреждённая кость при воспалении резорбируется ими и заменяется остеобластами на новую. Молодые остеокласты имеют рецепторы парат-тормона и кальцитонина, но на зрелых остаются лишь последние. Нет у них и рецепторов кальцитриола. Дифференцировка остеокластов зависит от гранулоцитарно-моноцитарного колониестимулирующего фактора, ИЛ-6 и парат-гормона.
Остеобласты и остеокласты функционируют согласованно, что приводит к обновлению всего кальция костей за период, примерно, в 5-6 лет. Рост костей в длину зависит от энхондрального образования костной ткани на месте метаэпифизарного хряща, а в ширину (толщину) — от периосталыюго окостенения.
Костная ткань находится под контролем многих гормонов. Так, СТГ, пролактин, инсулин и андрогены способствуют синтезу остеоида. Глюкокортикоиды снижают в костях синтез коллагена, а также, препятствуя действию кальцитриола в кишечнике и уменьшая почечную реабсорбцию кальция, способствуют потере этого иона и остеопорозу. Эстрогены способствуют синтезу остеоида и отложению кальция в костях, как опосредованно через главные регуляторы кальциевого обмена, так и непосредственно.
Мощными паракринными стимуляторами остеогенеза служат различные факторы роста (фибробластов, тромбоцитов, а также трансформирующий и инсулиноподобный). Резорбция кости стимулируется, через простагландины, такими паракринными регуляторами, как ИЛ-1, кахексии, лимфотоксин и интерферон-7.
Но решающей остаётся регуляция с помощью кальцитонина, кальцитриола и парат-гормона.
Пират-гормон способен осуществлять в организме следующие эффекты, определяющие ход вышеописанных процессов:
* стимуляцию второго гидроксилирования витамина D в почках, превращающего этот прогормон в активный гормон 1,25-ди-гидроксивитамин D. Кальцитриол — не полный синергист действия парат-гормона. Он, подобно парат-гормону, стимулирует нарастание содержания кальция и магния в плазме, но, в отличие от паратиреокринина, задерживает и фосфаты.
* активацию остеокластов, остеолиза и освобождения кальция из костей (НА. Барникот, 1948). Гормон способствует появлению у молодых остеокластов специфической гофрированной каёмки, с помощью которой они резорбируют костное вещество, а также, в более отдалённые сроки, увеличивает само количество остеокластов, ускоряя их дифференцировку из моноцитов. Гормон стимулирует перилакунарный остеолиз глубокими остеоцитами. В последнее время показано, что активирующее действие гормона на зрелые остеокласты носит непрямой характер. Оно паракринно опосредовано цитокинами, выделяемыми в ответ на гормон в остеобластах и фибробластах (ИЛ-1, кахексином и лимфотоксином, а также, возможно, ИЛ-6 и гранулоцитарно-моноцитарным колониестимулирующим фактором). Параллельно этому, парат-гормон, через остеобластические рецепторы, стимулирует и остеогенез. При высоких концентрациях гормона преобладает стимуляция остеолиза, при низких — остеогенеза. Периодические курсовые воздействия небольших доз парат-гормона оказывают анаболический эффект на костную ткань.
В целом, паратиреокринин способствует отрицательному костному балансу, то есть соотношению темпов остеогенеза и остеолиза, с преобладанием последнего показателем чего служат наблюдаемые при гиперпаратиреозе повышение выведения оксипролина и сиаловых кислот с мочой. Кальцитриол действует синергично с паратиреокринином. а 24,25-дигидроксивитамин D (секальциферол) стимулирует остеогенез.
* Паратиреокринин уменьшает клиренс кальция и магния в почках. Причина этого — повышение эффективности реабсорбции кальция (и магния) в дистальных канальцах нефронов; кальцитриол действует синергично. Следует учесть, что в проксимальных канальцах реабсорбция кальция под действием паратиреокринина снижается, хотя этот эффект по абсолютной величине менее значим, чем дис-тальная активация обратного всасывания.
* Усиление экскреции фосфата с мочой; это сопровождается также понижением реабсорбции сульфата, бикарбоната, натрия, хлоридов и аминокислот. В силу подобных эффектов, парат-гормон способствует развитию выделительного ацидоза. Кальцитриол выступает частичным антагонистом и частичным синергистом паратиреокринина задерживая и фосфат, и кальций.
* Увеличение всасывания кальция (магния) в ЖКТ. Этот эффект, по-видимому, отчасти, опосредован через кальцитриол, который действует аналогично, но, вдобавок — способствует еще и абсорбции фосфатов.
* Парат-гормон сильный положительный инотропный регулятор, стимулирующий сердечные, сокращения. Он также повышает кровяное давление и, в связи с этим, клубочковую фильтрацию.
* Парат-гормон оказывает нерезко выраженное контринсулиновое действие на углеводный обмен.
* Имеются сообщения о его угнетающем действии на сперматогенез, индукции парат-гормоном гиперлипопротеинемии и провокации им кожного зуда. Но все эти наблюдения относятся к нефизиологически высоким дозам гормона.
У парат-гормона существует гормональный физиологический антагонист, реципрокно влияющий на кальций-фосфатный метаболизм.
Гормон С-клеток щитовидной железы — кальцитонин (ранее называвшийся тирокаль-цитонином) был открыт в 1962 г. Д. Коппом и соавторами, которые полагали, что он производится там же, где и парат-гормон. Этим авторам удалось заметить, что искусственно повышенная концентрация кальция в крови снижается быстрее, если щитовидно-пара-щитовидный комплекс интактен, чем если он удалён. Затем П.Ф. Хирш и соавт. (1963) доказали тиреоидное происхождение кальцитонина. У рыб, амфибий, рептилий и некоторых птиц кальцитонин производят специальные железы — ультимобранхиальные тельца, а у млекопитающих их клетки погружаются в щитовидную железу, то есть с ними происходит примерно то же, что и с хромаффинной тканью мозгового вещества, которая оказывается внутри другой эндокринной железы (А.А. Булатов, 1976). Наконец, благодаря иммунофлюоресцентному анализу, А.Г. Пирс и Г. Буссолати (1967) показали, что источником гормона в щитовидной железе служат именно происходящие из нервного гребешка парафолликулярные светлые клетки (С-клетки).
Кальцитонин — пептид (молекулярной массой 3421 Д) из 32-х аминокислот, из которых 7 остатков на амино-конце замкнуты дисульфидной связью в кольцо (см. рис. 2 выше).
Гормон синтезируется из прокальцитонина (15 кД). Соответствующий ген находится в 11-й хромосоме и известен как ген кальцитонина/кальцитонин-ассоциированного пептида-1 или «ген а». Транскрипция того же гена а, который кодирует кальцитонин, ведет, при альтернативном процессинге, к синтезу кокальцигенина — пептида, ассоциированного с геном кальцитонина (37 аминокислот). Нормальные С-клетки выделяют, практически, только кальцитонин, но опухолевые производят оба пептида. Физиологическая продукция кокальцигенина, в отличие от кальцитонина, присуща многим нейросекреторным клеткам диффузной эндокринной системы, в связи с чем он обнаруживается в мозге, слизистой бронхов и в других органах. Дело в том, что в мозге и апудомах экспрессирован другой ген 11-й хромосомы — ген ?, транскрипт которого даёт при процессинге только м-РНК кокальцигенина, но не кальцитонина.
Считается, что пептид, ассоциированный с кальцитониновым геном, может выполнять паракринные функции. У него обнаружен бронхоспастический эффект, а также кардиотропное и нейротропное действие, но в фармакологических дозах. Его гормональная роль неизвестна. В последнее время найден еще один пептид, кодируемый геном, соседним с геном кальцитонина и освобождаемый вместе с кальцитонином — катакальцин (21 аминокислота). Он сходен с кальцитонином по биологическому действию. Предполагается, что все эти регуляторы могут находиться с полигормональным предшественником прокальцитонином в тех же соотношениях, что гормоны кортиколипотрофов с проопиомеланокортином.
С-клетки, представляющие классические элементы APUD-системы (Б.В. Алёшин, 1981), располагают кальциевым сенсором, основная роль в стимуляции выработки кальцитонина принадлежит повышению концентрации ионизированного кальция.
Кальцитонин секретируется в кровь, причём время его полувыведения 2-15 минут. В крови, особенно, при гиперкальцитонинемии опухолевого генеза, обнаруживаются не только мономер, но и различные олигомеры кальцитонина.
Гормон воздействует на кальцитониновый рецептор. В основном, такие рецепторы находятся в костях (остеокласты), почках (кайма клеток коркового восходящего колена петли Генле) и ЖКТ (желудок, кишечник). Кальцитонин действует также в мозге и в иммунной системе, предположительно, через рецепторы вышеописанного родственного ему пептида. Рецепторы кальцитонина, вместе с рецепторами парат-гормона, пептида, ассоциированного с геном кальцитонина, составляют особое подсемейство рецепторов, связанных с С-белками. К ним примыкают сходные рецепторы секретина, амилина, соматолиберина, ВИП и ЖИП. Внутриклеточное опосредование эффектов кальцитонина вовлекает циклонуклеотид-протеинкиназный посредник, ино-зит-фосфатиды и кальций.
Уровень кальцитонина у женщин меньше, чем у мужчин и сильно снижается в постменопаузальном периоде, что, возможно, частично объясняет патогенез климактерического остеопороза у женщин.
Эффекты кальцитонина сводятся к тому, что этот регулятор:
* Подавляет резорбцию костного вещества остеокластами, а при хроническом введении — и остеогенез остеобластами.
* Подавляет реабсорбцию кальция и фосфата, а также натрия, калия и магния в почках.
* Снижает секрецию гастрина и соляной кислоты в желудке, трипсина и амилазы — в экзокринной части поджелудочной железы, повышает секрецию натрия, калия, хлорида и воды в кишечнике. Интересно, что пентагастрин стимулирует секрецию кальцитонина так же сильно, как гиперкальциемия. Следовательно, существует ось С-клетки-желудок, где имеется сервомеханизм обратной связи концентраций гастрина и кальцитонина. Часть гастроинтестинальных эффектов, возможно, зависит от отмечавшейся выше общности строения рецепторов кальцитонина и некоторых энтериновых гормонов.
* Обладает выраженным прямым анальгетическим действием на уровне гипоталамуса и лимбической системы, через рецепторы кокальцигенина и, возможно, амилина.
* Возможно, тормозит активацию макрофагов.
Общее направление этих эффектов делает кальцитонин главным антигиперкальциемическим и гипофосфатемическим гормоном. У многих животных он очень активен. Кальцитонины лосося и угря, несмотря на отличия в антигенной специфичности, у человека в 100 раз более мощно действуют на обмен кальция и фосфора, чем гомологичный собственный кальцитонин. У людей, по-видимому, кальцитонин менее важен, как регулятор метаболизма этих ионов. По крайней мере, при интактной паратиреоидной функции, ни гиперкальцитонинемия ни тиреоидэктомия у человека не сопровождаются сколько-нибудь выраженными проявлениями расстройств кальциевого обмена. Однако, при медуллярных опухолях щитовидной железы, продуцирующих много кальцитонина и кокальцигенина, ремоделирование костной ткани замедлено. Очевидно, при аномалиях паратиреоидной функции состояние кальцитониновой регуляции у пациентов приобретает большее значение. По крайней мере, как фармакологический препарат, кальцитонин с успехом используют при терапии остеопороза, гиперпаратиреоза и болезни Пед