Опыт терапии флюанксолом продуктивных психотических расстройств и негативного симптомокомплекса при эндогенных психозах

Флюанксол (флупентиксол), являющийся производным тиоксантена, начал применяться в отечественной клинической практике относительно недавно. Исследования клинического действия препарата, проводившиеся в основном за рубежом, показали, что флюанксол обладает дозозависимым действием. В дозах до 3 мг/сут он практически не проявляет собственно антипсихотического действия, которое появляется в дозах, превышающих 3 мг/сут, и усиливается с увеличением дозировки. В малых дозах (до 3 мг/сут) флюанксол обнаруживает антидепрессивное, анксиолитическое и активирующее действие. Активирующие и антидепрессивные свойства препарата с нарастанием дозировок ослабевают, анксиолитическое - сохраняется. Важной особенностью флюанксола являются относительная редкость и малая выраженность побочных эффектов.
По данным Р. Я. Вовина и соавт. (1999), флюанксол в дозах 3 -18 мг/сут оказывал активирующее действие и был эффективен у больных шизофренией с негативным симптомокомплексом. Положительный эффект флюанксола при этом отмечался у 82,4% больных шизофренией с негативными нарушениями и депрессивными расстройствами.
Целью нашего исследования было уточнение спектра психотропной активности и характера клинического действия флюанксола при использовании его для лечения как продуктивных психотических расстройств различной структуры, так и негативного шизофренического симптомокомплекса.
Флюанксол получали 35 больных, среди которых было 25 мужчин и 10 женщин в возрасте от 21 года до 69 лет (средний возраст составил 36,5 ± 2,1 года) с длительностью заболевания от 6 мес до 32 лет (средняя длительность - 7,9 ± 3,1 года).
В соответствии с критериями МКБ-10 больные распределялись по диагнозу следующим образом (табл. 1).
У всех 24 больных, страдающих шизофренией, наблюдались негативные расстройства той или иной степени выраженности, при этом в 14 случаях они были выражены умеренно, еще в 10 случаях - незначительно. При психопатологическом анализе негативных расстройств было установлено, что у 16 больных преобладали астено-анергические проявления, у остальных 8 - апато-адинамические.
Синдромально больные распределялись следующим образом (табл. 2).
Все 35 больных получали предшествующую терапию другими нейролептиками, а также антидепрессантами от 3 дней до нескольких недель и были переведены на лечение флюанксолом в связи с недостаточной эффективностью предшествующего курса (22 больных), сформировавшейся терапевтической резистентностью (8 больных) или развитием непереносимости к применявшимся нейролептикам (5 больных).
Таблица 1. Распределение больных по диагнозу (по МКБ-10)

Диагноз Число больных Шизофрения, параноидная форма

24 В том числе: - непрерывно-прогредиентный тип течения (F20.00)

13 - эпизодический тип с нарастающим дефектом личности (F20.01)

11 Шизотипическое расстройство (псевдоневротическая шизофрения) (F21)

1 Аффективное расстройство

7 В том числе: - биполярный тип течения (F31)

2 - монополярный депрессивный тип (F33)

5 Органическое бредовое (шизофреноподобное) расстройство (F06.2)

3 Всего …

35

Таблица 2. Распределение больных по синдромам

Синдром

Шизофрения

Аффективное расстройство

Органическое расстройство бредовое Галлюцинаторно-параноидный

12

-

1 Вербальный псевдогаллюциноз

3

-

- Тревожно-депрессивный

4 Депрессивно- ипохондрический

1

1 Депрессивно-бредовой

7

3

1 Апатическая депрессия

1

-

- Обсессивно-депрессивный

1

-

- Всего …

25

7

3

Таблица 3. Редукция депрессивной симптоматики по шкале Гамильтона

Симптом и его № Редукция, % 1. Депрессивное настроение

77,4 8. Заторможенность

85,0 10. Тревога

79,4 20. Параноидные симптомы

79,2

Таблица 4. Редукция (в %) негативной симптоматики (по BPRS)

Симптом и его № Редукция, % 3. Эмоциональная отгороженность

40,9 14. Неконтактность

39,0 16. Притупление аффекта (снижение эмоционального тонуса)

26,1

Таблица 5. Оценка динамики состояния больных с помощью CGI (n=35)

Баллы Критерии Число больных 1 Значительное улучшение, отсутствие побочных эффектов

4 2 Выраженный эффект и слабовыраженные побочные действия

5 3 Выраженный эффект и умеренно выраженные побочные действия

1 5 Умеренный эффект, отсутствие побочного действия

2 6 Умеренный эффект и умеренно выраженные побочные действия

11 9 Слабый эффект, отсутствие побочных действий

1 10 Слабый эффект и незначительно выраженные побочные действия

2 11 Слабый эффект и умеренные побочные явления

2 13 Отсутствие эффекта и побочных действий

2 14 Отсутствие эффекта и слабое побочное действие

2 16 Побочный эффект превосходит клиническое действие

3

Флюанксол в качестве монотерапии получали 34 больных, 1 больная - в сочетании с леривоном. Не все больные завершили полный курс лечения флюанксолом, у 4 из них прием препарата был закончен досрочно: у 3 больных - вследствие возникновения труднопереносимых побочных эффектов, еще у 1 больной - из-за немотивированного отказа от дальнейшего лечения новым препаратом. Длительность курса терапии флюанксолом составила у 23 больных в среднем 1 мес, 8 пациентов получали флюанксол 1,5 мес и более.
В итоге курсовая терапевтическая эффективность флюанксола анализировалась у 31 больного.
Больные получали флюанксол в следующих дозах: 3 мг/сут - 5 больных; в возрастающих дозах от 3 до 15 мг/сут - 10 больных; 15-30 мг/сут и более - 20 больных, из них 8 больных переведены к концу лечения на пролонгированную форму препарата.
При оценке эффективности флюанксола использовали следующие оценочные шкалы: 1) Краткая психиатрическая оценочная шкала (BPRS), 2) Шкала общей клинической оценки (CGI), 3) Шкала Гамильтона для оценки депрессий (HDS).
Терапевтический эффект флюанксола оценивали как: выраженный - если редукция баллов по оценочным шкалам происходила более чем на 50%, умеренный - если редукция баллов составляла от 30 до 50%, слабый - при редукции менее чем на 20%. Фиксировали также отсутствие эффекта/ ухудшение. Больные с такой оценкой были отнесены к нон-респондерам (т.е. к больным без положительного результата лечения).
При оценке выраженности побочных эффектов были выделены следующие 4 градации: 1 - побочные эффекты отсутствуют, 2 - побочные эффекты есть, но они не оказывают заметного влияния на деятельность больного, 3 - побочные эффекты есть и они оказывают существенное влияние на деятельность больного, 4 - влияние побочных эффектов на больного превосходит по своим последствиям терапевтический эффект.
Как известно, при использовании шкалы общего клинического впечатления степень выраженности терапевтического и побочных эффектов оценивается совместно в баллах от 1 до 16 (1 балл - выраженный эффект при отсутствии побочного действия, 16 - отсутствие эффекта и выраженные побочные действия), т.е. чем больше балл, тем хуже клиническое впечатление (результат) от применения препарата.

Результаты и обсуждение
Синдромально больные были подобраны таким образом, чтобы можно было оценить антипсихотическое, стимулирующее и антидепрессивное действие флюанксола при состояниях с различной степенью остроты и выраженности психотической симптоматики, а также определить возможность его использования при терапевтической резистентности и непереносимости других препаратов.
Как уже было отмечено, курсовую терапевтическую эффективность флюанксола анализировали у 31 больного.
Положительный эффект лечения наблюдали у 27 (87,1%) из 31 больного, причем у 10 (32,3%) больных эффект был значительным, у 14 (45,2%) - умеренным, а у 3 (9,7%) - слабым. Терапевтический эффект отсутствовал у 3 (9,7%) больных. У одного больного шизофренией наступило ухудшение. Редукция симптоматики в рамках разных синдромов была неравнозначной. Наиболее быстрой и отчетливой была положительная динамика депрессий, депрессивно-бредовых состояний и коморбидных депрессиям расстройств (в частности, обсессий) при применении малых доз флюанксола (3 -15 мг/сутки). Редукция депрессивной симптоматики в этой группе больных в целом составила 66%, что соответствовало “выраженному улучшению”. Значительный интерес представляют результаты, отражающие редукцию отдельных симптомов по шкале Гамильтона (табл. 3).
Как видно из приведенных данных, выраженной редукции подверглись наряду с собственно гипотимическими нарушениями такие компоненты состояния, как заторможенность, а также проявления тревоги и связанная с ними параноидная симптоматика. Таким образом, флюанксол проявлял не только антидепрессивные свойства, но также выраженное активирующее и анксиолитическое действие.
Интерес представляет случай значительного улучшения состояния у больного с обсессивно-депрессивной симптоматикой. Молодой человек в течение нескольких месяцев не мог практически ничем заниматься из-за мешавших ему многочисленных идеаторных навязчивостей. Он наблюдался амбулаторно с диагнозом: "шизофрения, простая форма, апато-абулический дефект". В результате лечения флюанксолом в дозе 3 мг/сутки в течение 4 нед его состояние улучшилось настолько, что он смог приступить к учебе в институте.
Заметным было активирующее действие флюанксола при лечении больных с шизофреническими негативными расстройствами. Как было отмечено выше, дефицитарные нарушения у этих больных (n = 24) характеризовались астено-анергической, апато-адинамической симптоматикой. В табл. 4 показана редукция симптомов, взятых из BPRS и отражающих негативную симптоматику.
Как правило, начало редукции негативной симптоматики отмечалось к концу 3-й нед лечения. Нужно подчеркнуть, что эти данные носят усредненный характер, так как отражают редукцию негативной симптоматики у всей группы больных параноидной шизофренией. При этом у некоторых из этих пациентов улучшение было настолько значительным, что его отмечали все окружающие и сами пациенты. Особенно отчетливым было действие флюанксола при астеническом типе дефекта, что отмечается и в других исследованиях. Больные становились активнее, доступнее контакту, их эмоциональность выглядела более живой и адекватной. Так, один из больных, до лечения флюанксолом безразличный к окружающей обстановке и к себе самому, стал заниматься зарядкой по утрам, теплее относиться к родным, допускать ласки матери.
Активирующее действие малых доз флюанксола при применении у больных с затяжной, стертой или резистентной к терапии симптоматикой в некоторых немногих случаях приводило к обострению продуктивных расстройств. Так, у 2 больных шизофренией с затяжной апатической депрессией, сопровождавшейся стертой галлюцинаторной и бредовой симптоматикой, при применении флюанксола в дозах 3 мг/сут наступило обострение: появилась тревога, галлюцинаторные и бредовые расстройства стали более выраженными. Дозы флюанксола были увеличены до антипсихотических, т.е. до 15-30 мг/сут, после чего наступила значительная редукция всей симптоматики. В дальнейшем эти 2 пациента были переведены на депонированную форму препарата (20 мг 1 раз в 2-3 нед).
Несмотря на то, что среди больных шизофренией, включенных в исследование, было достаточно много пациентов с резистентностью к нейролептикам (8 больных), флюанксол в дозах 15-30 мг/сут и более показал высокую антипсихотическую активность. Редукция симптоматики (по BPRS) составила 43,7 %. При галлюцинаторно-параноидных состояниях, в структуре которых наблюдалась и депрессивная симптоматика, флюанксол назначали после купирования инъекционными нейролептиками острых проявлений психоза (психомоторного возбуждения, ажитации) или в начальном этапе становления ремиссии. Наблюдалась быстрая, через 1-2 нед после начала лечения флюанксолом редукция псевдогаллюцинаций, автоматизмов, выравнивалось настроение, уменьшалась тревога.
Применение шкалы CGI позволило оценить результаты лечения флюанксолом интегрированно, с учетом наблюдавшихся побочных эффектов (табл. 5).
Как видно из табл. 5, 1 балл был у 4 больных (значительное улучшение при отсутствии побочных эффектов). У 31 больного отмечались побочные явления разной степени выраженности, в основном (у 28 пациентов) - слабой и средней степени выраженности. Значительно выраженные побочные явления наблюдались лишь у 3 больных (16 баллов по шкале). Этим 3 больным флюанксол пришлось отменить после нескольких дней приема. В 1 случае (15 мг флюанксола в сутки) возникли нарушения мочеиспускания и дефекации в первые дни приема, в 2 других (3 мг флюанксола в сутки) - появились трудно переносимые тревога, нарушения сна, сочетавшиеся в одном случае с чувством удушья, а в другом - с суицидальными высказываниями.
У остальных 28 больных побочные явления были в основном представлены нарушениями сна, тревогой и экстрапирамидной симптоматикой. Нарушения сна отмечались у 8 больных, среди которых преобладали женщины (6 человек). Они возникали, как правило, в первые дни приема препарата, но у некоторых больных появлялись и позднее, на 7-10-е сутки лечения. В этих случаях к лечению присоединялись небольшие дозы транквилизаторов или анксиолитиков, которые устраняли указанные побочные эффекты. Экстрапирамидные побочные явления наблюдались у 20 пациентов и проявлялись в виде дискинезий, выраженных слабо или умеренно. Они отмечались, как правило, лишь в первые дни лечения флюанксолом и легко устранялись небольшими дозами циклодола (4-6 мг/сут).
Проведенное нами клиническое исследование флюанксола позволило прийти к следующим выводам:
1. По антипсихотической активности флюанксол в дозах 15-30 мг/сут оказался сопоставим с такими нейролептиками, как трифлуоперазин и клозапин, о чем свидетельствовали степень и скорость редукции психотической симптоматики на фоне приема флюанксола.
2. Флюанксол показал отчетливую дезингибирующую активность в отношении негативной шизофренической симптоматики, в особенности характеризующейся астено-адинамическими нарушениями.
3. У флюанксола в малых дозах подтверждено наличие антидепрессивного действия, которое в нашем исследовании сочеталось с анксиолитическим и активирующим.
4. Побочные эффекты флюанксола во всем диапазоне применявшихся дозировок в целом были выражены слабо, являлись обратимыми и легко устранялись небольшими дозами корректоров.
5. Флюанксол, на наш взгляд, является весьма перспективным препаратом в случаях сформировавшейся резистентности к нейролептикам и/или их непереносимости. Это, однако, нуждается в дальнейшем подтверждении на основе более детального клинического изучения препарата.

Литература:
1. Вовин Р.Я., Иванов М.В. и др. "Опыт применения флюанксола в терапии негативного симптомокомплекса и депрессивных нарушений при эндогенных психозах". Социал. и клин. психиатр. 1999; 4: 68-72.
2. Косинский В.П., Шипилин М.Ю. "Использование препарата флюанксол-депо в терапии эндогенных психозов". Обоз. психиатр. и мед. психол. им. В.М. Бехтерева 1993; 3: 91-3.
3. Мосолов С.Н. Основы психофармакотерапии М. 1996; 45-9.
4. Eberhard G., Hellenborn E. "Haloperidol decanoate and flupentixol decanoate in schizophrenia". Acta Psychiatr Scand.1986; 255-62.
5. Gruber A.J, Cole J.O. "Antidepressant effects of flupentixol". Pharmacotherapy 1991; 11(6): 450-9.
6. Jorgensen A., Gottifries C.G. "Pharmacokinetic studies of flupentixol decanoate in man using tritium-labelled compounds". Psychopharmacologia 1972; 27: 1-10.